你好，我是王立铭。2022年8月6日，第42期《巡山报告》又和你见面了。
本期《巡山报告》我们聚焦一件大事儿，这个话题应该会吸引你：减肥。
话题的缘起很简单。2022年4月28日，美国礼来公司官方宣布，其开发的一款新药替西帕肽（Tirzepatide）结束了3期临床试验，取得了有史以来最为惊人的减肥效果——在72周的研究中，能够减去受试者接近50斤的体重（约22.5%的总体重）[1]。在2022年7月21日，替西帕肽的3期临床研究结果正式发表在《新英格兰医学杂志》[2]，全面披露了这项历史性临床研究的信息。
本期《巡山报告》，我们就借这个新鲜出炉的研究，和你一起聊聊减肥这个全民话题，背后的生命科学研究和药物研发的故事。
首先，我们先看下替西帕肽这款药物的来历。替西帕肽是一款人工合成的多肽类药物，同时模拟了两个人体分泌的激素分子——GIP（gastric inhibitory peptide，抑胃肽）和GLP-1（glucagon like peptide-1，胰高血糖素样肽-1）——的功能。这两个激素都属于一个概念上非常古老的激素类别：肠泌素（incretin）。
早在20世纪初，英国科学家威廉·贝里斯（William Maddock Bayliss）和恩斯特·史达林（Ernest HenryStarling）就发现，狗的小肠能够分泌一些化学物质，刺激胰腺的活动。到1930年代，比利时科学家让·巴尔（Jean LaBarre）更进一步发现，狗小肠分泌的化学物质当中，一部分能够促进胰腺分泌消化酶，另一部分能够促进胰岛素的分泌、从而降低血糖的功能。这类由小肠分泌，但作用于相距遥远的其他消化器官，让消化系统各单元得以步调一致工作、顺利消化吸收食物的激素，就被称为“肠泌素”。到了20世纪七八十年代，生物化学和分子生物学的技术发展，终于让科学家们得以分离鉴定出两种肠泌素分子，GIP（in 1971）和GLP-1(in 1983)，这也是至今人们发现的仅有的两种肠泌素分子[3]。
肠泌素分子的存在，也解释了一个人们长久以来就有所察觉，但无法理解的反常识现象：如果短时间内吃大量的糖，血液里的糖会快速上升，随后会引发胰岛素分泌，吸收和降低血糖。如果把这些糖注射到血液里，那么血糖上升会更快，但胰岛素分泌会大大减弱。
换句话说，虽然我们知道胰岛素是用来响应高血糖，吸收和降低血糖的，但反而是吃到肚子里的糖更能刺激胰岛素分泌。从进化的角度看，这种机制是符合逻辑的，因为动物的血糖来源几乎全部来自进食，那么当动物开始进食、糖分尚未进入血液的时候，负责吸收营养的小肠就预先通知胰腺开始分泌胰岛素，准备吸收血糖。这是一个很精妙的，打“提前量”的设计。这套机制的中介，就是GIP和GLP-1两种肠泌素。
既然肠泌素分子本身就来自人体，同时还能促进胰岛素分泌降低血糖，当GIP和GLP-1分子被发现后，一个自然而然的想法就是，也许它们可以用来治疗2型糖尿病——这是一种由胰岛素敏感度降低和胰岛素分泌不足引起的高血糖疾病。但相关的实验很快失败，因为GIP和GLP-1分子在体内的半衰期（指两种分子的数量从被生产释放出来到数量减半的时间）非常短，只有2-5分钟时间，无法满足药物设计的需要。
从进化的角度看，两个分子超短的半衰期本身也是一个很精妙的设计，因为动物的一顿饭持续不了太久，食物从小肠吸收到进入血液也要不了太久，小肠要协调胰腺同步工作，提前几分钟通知也就足够了。但这个设计对药物开发者来说却是一个大大的麻烦，因为谁也无法忍受没过几分钟就吃一次药或者打一次针。
针对这个麻烦也有两个相应的解决思路。一个思路是，GIP和GLP-1分子在体内的降解是由“二肽基肽酶”（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）实现的。因此，如果设计药物抑制DPP-4的功能，就可以有效延长肠泌素的工作时间，更有效地促进胰岛素分泌和降低血糖。这个思路诞生了一批至今仍在广泛应用的糖尿病药物，例如默克的西格列汀(Sitagliptin)、诺华的维格列汀（Vilgliptin）、施贵宝和阿斯利康的沙格列汀（Saxagliptin）等等。
另一个思路则是对肠泌素分子进行化学改造，防止它们被快速降解，能够更长时间的在人体中发挥作用。比如丹麦诺和诺德公司在2009年开发上市的利拉鲁肽（Liraglutide），就是在人体GLP-1分子上加以改造，增加一条16个碳原子构成的脂肪链，将其半衰期从几分钟延长到十几个小时。诺和诺德公司就把利拉鲁肽做成了每日皮下注射一次的针剂，使用的负担大大降低了（作为参考，糖尿病人注射胰岛素的频次也需要一日数次）。
在过去10年里，诺和诺德公司和美国礼来公司在这个领域展开了激烈和卓有成效的竞争。2014年，礼来公司的度拉糖肽（Duraglutide）获批上市，把注射的频次降低到了每周一针。2017年，同样一周一针的竞品，诺和诺德公司的司美格鲁肽（Semaglutide）也获批上市。2019年，诺和诺德公司更是推出了司美格鲁肽的口服剂型，进一步降低了药物使用的麻烦（不过必须得补充一句，口服的司美格鲁肽对空腹时间有严格要求，而且容易引起胃肠道不适，患者感受可能还不如一周一针的药物）。2021年，看似落后的礼来公司推出了替西帕肽，同时模拟了GIP和GLP-1两种肠泌素的功能。
在这10来年的激烈竞争中，这类药物的有效性和安全性都在稳步提升，几乎每一代新药都实现了对上一代药物的全面超越。比如，诺和诺德的司美格鲁肽证明了在血糖控制方面表现优于礼来的度拉糖肽[4]，而礼来的替西帕肽又实现了对司美格鲁肽的反超[5]。
顺便说一句，诺和诺德和礼来也是100年前分别在欧洲大陆和美洲大陆开始胰岛素生产销售，最早的两家公司。这两家公司的百年竞争历史，也实实在在地推进了糖尿病领域的药物开发，造福了数以亿计的糖尿病患者。
说到这里我们还在讨论肠泌素和糖尿病之间的关系。但其实在最早的GLP-1药物的临床试验过程中，人们就已经注意到，用药后除了血糖得到了更好的控制，似乎体重也有小幅的下降[6]。因此，之后的药物开发者们又进行了目标更明确的临床试验，确认了其减肥效果[7]。一个简化版的描述大概是这样的：每天注射高剂量（3mg)利拉鲁肽一年之后，在平均体重超过100公斤的人群中，有63%的人减掉了5%体重，33%的人减掉了10%的体重[8]。因此在2014年，利拉鲁肽也被再次获批为减肥药上市销售。此后的司美格鲁肽和替西帕肽，也大体遵循了类似的逻辑，先证明其对糖尿病患者的有效性和安全性，再推广到肥胖症患者群体。
为什么这类降糖药物也能减肥呢？
首先我们得明确的是，并不是所有降糖药物都能减肥。全球2型糖尿病的一线首选药物二甲双胍确实有并不算强的减重效果[9]，但也有不少糖尿病药物是有增重效果的[10]。而肠泌素类药物能够减肥，从进化角度是能说得通的：GIP和GLP-1既然是在进食后分泌，代表的是刚刚吃饱的状态，那么它们起到抑制食欲，减少食物进一步摄入的作用也并不奇怪。目前的机制研究也确实证明了，GLP-1能够直接进入大脑，作用在负责控制食欲的下丘脑区域，抑制食欲和动物对食物的兴趣。GIP的研究相对欠缺，但可能也是类似的作用机制[11]。伴随着诺和诺德和礼来两家公司对肠泌素分子的不断升级改造，药物在人体内的作用时间持续延长，效用持续增加，我们看到越来越明确的降糖和减肥效果自然也就不奇怪了。
2022年7月底，披露数据的这款替西帕肽，是有史以来减肥效果最显著，也是第一款平均减肥效果超过20%体重的药物。在披露的3期临床试验中，使用72周替西帕肽后，低剂量（5mg）、中剂量(10mg)、高剂量组（15mg）受试者平均减重比例为15%、19.5%和20.9%，而安慰剂组只有3.1%。在中高剂量组中，体重下降超过20%的数量分别有50.1%和56.7%的受试者。同时，几个剂量组的安全性都很好，不良反应的发生频率和安慰剂组相当。
为什么要特别强调体重下降超过20%呢？
我认为20%可以算是一个具有指向意义的数字。它意味着这一款药物足以帮助大多数肥胖症患者恢复正常体重。我们做一个简单的测算：一个身高170厘米（这也是中国男性的平均身高）的成年男性，体重超过87公斤，BMI就会超过30，成为临床定义中的肥胖症患者。而他如果减重20%，体重就降低到69.6公斤，BMI变成24.1，这就进入了标准体重区间。
这其实就意味着，人类在对抗肥胖的“战场”上，第一次拥有了一款具有决定性作用的“武器”。
人类对体重的追求有着漫长的历史，但却经历了好几个不同的历史阶段。在食物普遍匮乏的农业时代，肥胖往往被看成是家境富足、社会经济地位较高的表现。至今仍然有一些相对落后的文化里鼓励年轻人暴饮暴食，以此增加他们在婚恋市场中的吸引力。
在美欧完成工业革命、解决了口粮问题之后，那里的人们则又逐渐走向另一个极端，以身材纤瘦为美，把肥胖看作是粗鄙、缺乏自制力，以及社会经济地位低下的标志。
到了今天，尽管现代科学已经用难以辩驳的证据说明，体重的调节是一种生物学现象，是人体消化系统、内分泌系统和神经系统共同作用的结果，但仍然难以阻止普罗大众为肥胖赋予形形色色的文化和意识形态色彩。肥胖者往往缺乏自律，往往心胸宽广，可能是隐藏在不少人心中的某种固有偏见。
基于这些历史和文化原因，我们很难把肥胖确切地定义为一种疾病，更不要说开发相应的治疗手段了。实际上，一直到20世纪初，发达国家的主要职能部门才真正把肥胖定义为一种疾病。比如美国药监局一直到2000年才承认肥胖是一种疾病[12]；而美国国税局到了2002年才承认肥胖是一种疾病，并且开始为减肥的开支提供税收减免[13]；美国医学会甚至到了2013年才作出了类似的声明[14]。
如果我们抛开这些可能的偏见，只从科学和医学的角度看，那么肥胖可能是整个人类面临的最大健康挑战，甚至都没有之一。
首先，肥胖是人类本能和现代生活方式出现矛盾的必然产物。在漫长的进化历史上，尽量多吃少动，是动物祖先们在食物匮乏、危机四伏的大自然中发展出的生存法则，而现代社会的重要标志却是系统性地消除食物匮乏和减少体力消耗的需要。这样一来，肥胖就成了几乎无法避免的系统性问题。目前，美国成年人口中有接近3/4的人出现了超重和肥胖问题[15]，中国成年人口中也有一半体重失控[16]，换句话说，当我们漫步在现代都市的街头，其实你已经很难从比例上判断到底谁才是体重不正常的人了。
肥胖带来的，远远不只是体重过载和运动不便。肥胖是大多数疾病的风险因素，包括糖尿病、心血管疾病、癌症、关节炎、慢性肝病/肾病和精神疾病等等[17]。根据测算，美国的医疗开支中有超过20%是直接或者间接由肥胖引起的[18]，而且这个比例大概率还会持续增加。
从这个意义上说，整个人类都需要对抗肥胖的有效武器。对于决心减肥的肥胖者个体来说，也许有效的饮食管理和运动就可以帮助他恢复正常体重。但对于占全社会超过一半甚至3/4的肥胖人口，只靠意志力和自律可能就不管用了，我们需要安全、便捷、有效的药物和医疗器械等可量化的医疗干预手段。
在利拉鲁肽之前，全球医药市场上确实也批准过几款减肥药物，但其中大部分都因为严重的副作用退出了市场。其中著名的例子包括因心脏病风险退市的西布曲明（Sibutramine）和因癌症风险退市的氯卡色林（Lorcaserin）。即便留在市场上的药物，比如已经作为非处方药销售的减肥药奥利司他（Orlistat），减肥效果也就是在5%体重上下徘徊，和安慰剂没有明显的差异（顺便说一句，奥利司他一个臭名昭著但无伤大雅的副作用是，使用者容易出现油性大便和大便失禁）。但是，肠泌素类药物在过去10年间，稳步将减肥效果从5%提升到了20%的水平，同时安全性保持良好，不能不说是一个奇迹。过去几年，两款当红药物度拉糖肽和司美格鲁肽加起来年销售额达到了百亿美元的水平，可想而知之后替西帕肽也会取得类似的战绩。
除了立竿见影的临床应用，这类药物的成功也在提示我们，从人体原生的生物学调节机制入手也许是找到下一个神药的好办法。GIP和GLP-1本身在人体中就扮演着促进胰岛素分泌、降低血糖、抑制食欲的作用，对它们加以改造做成药物，至少安全性是可以预期的，有效性也可以精益求精。顺着这个逻辑思考，人体代谢系统当中，能够起调节作用的激素还远不止这两个，比如脂肪系统分泌的瘦素（leptin），胃部分泌的饥饿素（ghrelin），小肠分泌的其他激素例如PYY、CCK等，也许都可以发掘出来用于治疗疾病。事实上也有不少药厂在开发能够同时模拟若干激素作用的药物，用来治疗代谢疾病和减肥[19]。
这个思路实际上也完全可以拓展到更多的人类疾病里去，例如癌症、免疫疾病和精神疾病。人体作为一个复杂系统，任何重要的生物学过程都一定存在相应的多个正负反馈机制进行精细控制，找到这些调节机制，除了本身就是重要的科学问题，可能也会进一步指导我们开发更安全和有效的药物。
好了，这就是本期《巡山报告》的全部内容，我们下个月6日，继续为你巡山。
狗仔卡
发表于 2024-8-16 02:03 PM
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