从Omicron洞悉人体免疫 |《自然》长文

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从Omicron洞悉人体免疫 |《自然》长文

原创 Nature Portfolio Nature Portfolio 2022-04-07 23:40

原文作者：Cassandra Willyard

免疫学家对人体如何防御多个新冠变异株进行了深入研究，得到了大量新的认知和一些意外。

没人能料到Omicron传遍世界的速度可以这么快。虽然这波感染已经在许多国家开始退潮，但全球确诊病例数仍在攀升。1月底最后一周的新增确诊病例为2300万例，而在那之前，每周500万例就是顶峰了。没有头绪的公共卫生官员仍在全力遏制Omicron的传播，防止感染者造成医疗资源的挤兑。

Omicron给免疫学家提出了亟需破解的新难题。初步数据显示，目前针对新冠病毒原始株设计的疫苗并不能有效防止Omicron感染，但似乎能降低住院率或死亡率。两剂mRNA疫苗提供的保护力在第二针打完的几个月后降到了40%以下[1,2]，但第三针“加强针”貌似能扳回一城。一篇报告发现，第三针打完两周后预防感染的保护力为60%-70%[1]，对重症的保护效果似乎很强[2]。

“这个结果令人激动。”美国俄勒冈健康与科学大学的免疫学家Mark Slifka说。但这个结果也让人意外。为什么第三次注射靶向原始病毒刺突蛋白（病毒用来进入细胞的蛋白）的疫苗，能对刺突蛋白上有30多个突变的Omicron有效呢？

1月Omicron大暴发期间，菲律宾的一名医务人员正在准备一剂新冠疫苗。来源：Basilio Sepe/ZUMA Wire/Shutterstock

人类免疫系统有一个特征——它能记住之前的感染，但它不一定能做出持久的应答。有些感染和免疫接种能诱导持续终生的保护力，但除此之外的免疫应答都很微弱，需要加强针或新设计的疫苗定期提醒它。新冠疫情让全世界有机会认识到这个超级复杂但极为重要的生物学现象。“这真是一次不可思议的自然实验，”纽约哥伦比亚大学免疫学家Donna Farber说，“谁敢相信我们居然有机会实时监测人类的免疫应答。”

全世界已经注射了约100亿剂新冠疫苗，种类多达十几个；五种令人担心的变异株仍在传播，眼下，科学家迫不及待想要回答几个关键问题：疫苗对人体的保护力能维持多久？这种保护以何种形式存在？针对原始新冠病毒设计的疫苗对其他变异株有效吗，比如Omicron？

“这场大发现才开了个头。”宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院免疫学家John Wherry说。接下来的研究结果不仅关系到如何抗击新冠，对于我们理解免疫记忆的一些根本特征也至为重要。

让记忆更持久

病原体一进入机体，免疫系统就会开始运作。但等到能靶向病毒和细菌的特异性细胞加入战斗还要好几天的时间。这类B细胞和T细胞能清除感染，结束战斗后，它们还能记住入侵者。

B细胞是“第一道防线”，华盛顿大学医学院免疫学家Ali Ellebedy说。首次暴露于一种病原体时，被激活的B细胞会快速分裂并分化成能产生抗体（一种蛋白）的浆细胞。抗体能发现可疑的入侵者，将其一网打尽，一些抗体也许还能与病原体的某部分结合，直接切断病原体感染细胞的可能。这些抗体就是我们说的“中和性”抗体。“只有中和抗体才能给你消除性免疫（sterilizing immunity）。”美国拉霍亚过敏及免疫学研究所免疫学家Shane Crotty说。这也是为何研究人员通常以中和抗体水平作为衡量免疫保护水平的指标。

2020年9月，好几项研究[3,4]称，新冠康复患者的中和抗体水平出现了下降。一些专家因此警告称，对新冠病毒的免疫力可能在流失。

但免疫学家一点也不意外。抗体本来就会在感染后逐渐减少。能产生抗体的短寿命B细胞很快就会相继死去。“这个我们早就知道了。”美国埃默里大学埃默里疫苗中心主任、免疫学家Rafi Ahmed说。

关键在于机体是否会产生能在病原体再次出现时靶向该病原体的长寿命B细胞。这些细胞通常会在名为生发中心（germinal centre）的结构内形成。感染期间，生发中心会出现在淋巴结中，作为某种意义上的B细胞训练营，让细胞增殖、突变。只有那些能产生与病毒表面紧密结合的优质抗体的细胞才会存活下来。Ellebedy说：“就像一场淘汰赛。”

在一个月左右的时间内，能产生这些超级结合体的细胞就变成了血液中循环的记忆B细胞（见“B细胞记忆”）。它们不会产生抗体，但如果遇到了病毒或病毒蛋白，就能快速分裂，变成能产生抗体的浆细胞。剩下的就成了主要在骨髓中驻留并能少量但稳定产生高质量抗体的长寿命浆细胞。“那些细胞基本上会伴随我们终生。”Ellebedy说。

来源：Nik Spencer/Nature

感染后抗体水平下降是正常现象。免疫学家最想知道的是，这种下降趋势何时停止，或是会不会停止。2020年4月，Ahmed和他的团队开始研究新冠康复患者。他们发现，这些人的抗体水平在感染后的2至3个月内迅速下降。但到了差不多4个月后，下降曲线开始变平。他们发表了前8个月的结果[5]，但目前已经累积了450天的数据，Ahmed对于他们看到的结果倍受鼓舞。目前为止，“曲线的形状看起来好极了，”他说，“曲线非常平稳。”

打完疫苗的免疫应答多多少少模拟了感染后的情况，但有一处非常不同。感染新冠病毒时，免疫系统能看到整个病毒的样子；而即使是最有效的疫苗，也只用一种病毒蛋白来诱导免疫应答——那就是刺突蛋白。抗体水平在疫苗接种后是否也有个平稳期还不清楚。Wherry和他的同事分析了61人在打完第一针6个月后的免疫应答，发现抗体水平在打完第二针一周后达峰，并在之后的几个月快速下降。在那之后，下降速度又会慢很多[6]。

抗体水平下降势必会导致保护力减弱。一些国家从2020年12月起就广泛提供这些疫苗，一开始的有效性确实非常好。但到了2021年7月，突破性感染开始陆续出现。以色列大范围接种了辉瑞-BioNTech的mRNA疫苗，当地的数据显示，该疫苗预防感染的保护力在5个月里从95%跌至39%（见go.nature.com/3hjdxtn；提供希伯来语和英语）。

这些数据好像反映出疫苗效力在减弱。研究人员还发现，久而久之，疫苗会失去预防感染的能力，但防重症的能力不受影响。防感染的能力可能会减弱，但防住院的能力好像一直在线。“这种保护性免疫可能会持续好几年。”Crotty说。

细胞的拯救

免疫记忆依赖的不只是抗体。即使抗体水平下降，记忆B细胞也能认出再次出现的入侵者，分裂并快速产生抗体展开攻击。记忆B细胞的应答还会随时间流逝不断增强——至少会在短期内增强。在Wherry的研究[6]中，研究对象打完疫苗6个月后，记忆B细胞数量增加了，这些记忆B细胞不仅能对原始新冠毒株产生应答，还能对其他三个需关注变异株产生应答。

此外还有T细胞——免疫记忆的第三根支柱。遇到抗原时，这些T细胞会增殖形成一个效应细胞池，清除感染。杀伤性T细胞会快速分裂，杀死受感染的细胞；各种辅助性T细胞会释放化学信号，激活免疫系统的其他部分，包括B细胞。当威胁褪去后，其中一部分细胞会以记忆T细胞的形式持续存在（见“T细胞记忆”）。

来源：Nik Spencer/Nature

在一些人体内，之前感染冠状病毒（比如引起普通感冒的感染）留下的T细胞也能识别新冠病毒。这些细胞或能对抗新冠感染，甚至能完全阻断感染。一项研究[7]显示，有过新冠病毒暴露但从未确诊阳性的医护人员，他们体内能发现对感染产生应答的微弱迹象。研究团队推测，交叉反应T细胞能在感染发生前就将其阻断。“这些人确实得过最宽泛意义上的感染。”领导该研究的伦敦大学学院免疫学家Mala Maini说，但“病毒载量可能不高，因为这些病毒很快就被杀灭了”。

这种观点仍存在争议，而且发生概率可能极低。记忆细胞一般不会使用中和抗体的方式来阻断感染，但它们其实也不需要阻断感染。就拿COVID-19来说，发生感染的速度很快，但变为重症还需要一段时间。这就让记忆T细胞有时间发挥作用。当再次暴露在病毒或加强针中时，这些细胞就能超速工作，“像疯了一样增殖”，Crotty说，“在24小时内，你的记忆T细胞数量会增加10倍。”对于防止发病来说，这个速度可能还不够快，Crotty说，但对于防住院来说是够了。

而且，病毒面对T细胞应答很容易束手无策。因为每个人体内的T细胞识别的是病毒的不同部位。所以，病毒可以通过变异逃脱这个人的T细胞应答，但却无法逃脱另一个人的T细胞应答。“逃逸的概念在人群水平上是毫无意义的。”Crotty说。此外，T细胞可以发现抗体发现不了的病毒部位（或刺突蛋白），包括那些不太容易突变的部位。

多项研究发现，虽然Omicron突变缠身，但打过疫苗或感染过新冠病毒的人对Omicron的T细胞应答和对Delta的是一样的[8,9]。对Omicron传播的观察也发现了这一情况。T细胞应答或许还能引发“解耦”（decoupling）现象。在因既往感染或疫苗达到了更高免疫水平的地区，Omicron确诊病例的增长速度很快，但住院和死亡人数的增长却相对缓慢。

免疫的演化

完美的疫苗不仅能调动长期持续的免疫应答，面对病毒的变异和演化还能产生广泛的保护力。面对Omicron的肆虐，疫苗好像开始失势。但免疫系统对付狡猾的病毒还是留了几手。

其中几手就藏在生发中心里。在这里，B细胞训练不仅能提高抗体与原始靶标的结合能力，还能增加它们识别的结合位点的数量，提高它们发现变异株的概率。

Ellebedy说：“间接来说，疫苗免疫在整体上是否成功取决于生发中心有多厉害。”Dogma认为，如果没有生发中心，“我们就没有了记忆。”

但这可能也不全对。免疫系统还有“一大组其他通路”，这些通路较不易察觉，研究得也少，美国西北大学范伯格医学院人类免疫生物学中心主任Stephanie Eisenbarth说。Eisenbarth和她同事用研究表明，即使没有能力形成生发中心的小鼠，也能产生长寿命浆细胞[10]。虽然这些细胞从何而来尚不清楚，但和生发中心产生的浆细胞一样，这些细胞似乎也能与它们的靶标紧密结合。

新的数据显示，Omicron基本上还是能逃逸既往感染或疫苗诱导产生的抗体（参见：我该拿你怎么办：Omicron让防疫政策更难了）。辉瑞称，打过两剂疫苗的人对Omicron的中和能力下降了25倍（相较于原始的新冠病毒）。第三针是否能恢复保护力仍不太明确。

第三针也许能同等提升所有抗体的水平，包括能识别Omicron刺突蛋白上未突变部位的少量抗体。Wherry说：“我们从这些公司发布的一些数据中可知，第三针对抗体的增强效果非常非常好。”但看起来第三针好像能增加免疫应答的广度。

以色列官员在1月批准了新冠疫苗第四针，希望能够增强人群的免疫记忆。来源：Amir Levy/Getty

在一项研究[11]中，研究人员评估了接打Moderna、辉瑞-BioNTech或强生疫苗的人，看看他们的抗体对于含有新冠病毒刺突蛋白的病毒的中和能力。打过一针或两针疫苗的人，他们的血液几乎没有中和Omicron的能力；而打过mRNA疫苗加强针的人的血液能有效对抗Omicron。他们对Omicron的中和能力仅比对原始毒株的中和能力低了4到6倍。

打过两针疫苗的人拥有能与Omicron结合的记忆B细胞[12]。第三针或许能驱使这些记忆细胞成为能产生抗体的细胞。Crotty说，“记忆B细胞的一个重要工作就是记录免疫系统对变异株可能样子的各种猜测。”

Wherry还提出了另一种可能。加强针或许能帮助形成生发中心，启动B细胞开始另一轮突变。他说：“这是我们打算密切关注的一个问题。”

Slifka推测，第一针疫苗产生的抗体能与容易发现的刺突蛋白特征紧密结合。等到打后面几针时，现有的抗体会快速与这些特征结合，把不太容易发现的目标留给B细胞。

不过，关于加强针的好消息也有另一面。目前仍不清楚加强针的保护效力能维持多久。来自英国的数据显示，这种保护力会迅速下降[13]。三针辉瑞-BioNTech疫苗一开始能提供70%的保护力。但到了第10周，防感染的保护力就会跌至45%。以色列的最新报告也显示，第四针似乎不能有效提升保护力。这说明接下来最重要的一步可能是开发出具有Omicron特异性的加强针。

辉瑞和Moderna已经在研究这一类mRNA疫苗了。1月，辉瑞首席执行官Albert Bourla曾表示，Omicron特异性疫苗将在3月问世。但到那时，许多人都感染过Omicron了，也因此有了一定的免疫力。辉瑞依然在设计一种既包含原始刺突蛋白也包含Omicron刺突蛋白的疫苗。最终目标肯定是开发出一款不用多次加强接种就能产生持久免疫力的疫苗。

神奇配方

新冠病毒或许还能让我们了解如何提高疫苗接种。2019年，Slifka和他的同事Ian Amanna发表了一篇分析不同类型疫苗的综述[14]，并总结了怎样的模式可以预测哪些疫苗能诱导持续免疫，哪些疫苗不能。

在他们分析的疫苗类型中，保护效力最久的似乎都是活病毒疫苗。这些疫苗含有经改变后不会致病的病原体。由于这些疫苗很好地模拟了实际的感染情况，因此较能诱导长久的应答。但含有完整灭活病毒或部分病毒蛋白的疫苗也能诱导很好的免疫记忆。Slifka说，这里的关键是抗原能持续存在多长时间。“你不需要长期处于感染状态，”他说，“但对免疫系统的刺激必须维持一段时间。”

Slifka和Amanna的综述中并没有纳入mRNA疫苗——这项技术的应用还不算广泛，但似乎是未来的趋势。对于mRNA疫苗来说，抗原是由体内细胞产生的（源自一个mRNA模板）。抗原只会存在几周的时间。目前为止的证据显示，免疫力可能也是短暂的。不过，能在体内复制的RNA疫苗或许能带来更持久的免疫力（参见：RNA疫苗如何在新冠疫情中弯道超车？）。

新冠病毒让科学家有机会在一场活跃的疫情中，观察和比较不同疫苗的效果，包括使用全长灭活病毒的疫苗、蛋白疫苗、mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗（如牛津-阿斯利康或强生疫苗）。有些结果甚至让研究人员大感意外。比如，打了一针强生疫苗后的应答一开始比mRNA疫苗的应答要弱，但之后会逐渐增强，美国亚利桑那大学免疫学家Deepta Bhattacharya说，“这里发生了很有意思的现象。”

科学家还想知道混搭不同疫苗会怎样。英国的Com-CoV研究项目从疫情早期就开始了这方面的研究。其最新数据[15]显示，第一针打了牛津-阿斯利康或辉瑞-BioNTech疫苗的人，之后再打Moderna疫苗的话，就会比那些两针都打同一款疫苗的人拥有更高的免疫应答。

“你可以把它想象成交叉训练。”Wherry说。混搭不同种类的疫苗可以形成更加灵活多变的免疫记忆。

加入更多靶点或许还能诱导更好的保护。目前最有效的疫苗靶向的是刺突蛋白，但T细胞可以看到整个病毒，美国斯坦福大学免疫学家Bali Pulendran说。他将免疫记忆比作三股线吊着的一个巨大水晶灯：一股线是抗体应答、一股线是记忆B细胞、还有一股线是记忆T细胞。每一股都很重要，都是疫苗设计需要考虑的。Pulendran问道，如果切断一股或两股线，“我们还敢站在下面吗？”

开发出对新冠病毒具有广泛、持续中和能力的疫苗永远是一道难关。难就难在病毒本身的性质。“如果你看一下呼吸道感染的历史，就知道这种感染一直很难预防。”Ahmed说。流感病毒和呼吸系统合胞病毒就属于这种，普通感冒也是。对于系统性感染，如麻疹这类，病毒需要时间在体内扩散、致病。而呼吸道感染在病毒进入的那一刻就发生了。对于这类病原体来说，预防重症可能是人们能期待的最好结局。

不过，很多人还是非常乐观。“眼下，所有人和他们的母亲都在研究新冠病毒。”佩雷尔曼医学院免疫学家Scott Hensley说。这种关注程度让免疫学家剖析人体免疫应答的能力得到了极大提升。由此得到的各种发现或许能帮助他们设计出一款能提供长效、广泛保护的疫苗。

“神奇配方在哪里？”Pulendran问道，“这背后蕴含了一个深不可测的基础性难题，如能解开，将颠覆整个疫苗学。”

参考文献：

1. Andrews, N. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.14.21267615 (2021).

2. Tseng, H. F. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.07.22268919 (2021).

3. Long, Q-.X. et al. Nature Med. 26, 1200–1204 (2020).

4. Ibarrondo, F. J. et al. N. Engl. J. Med. 383, 1085–1087 (2020).

5. Cohen, K. W. et al. Cell Rep. Med.2, 100354 (2021).

6. Goel, R. R. et al. Science374, eabm0829 (2021).

7. Swadling, L. et al. Nature601, 110–117 (2022).

8. Keeton, R. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.26.21268380 (2021).

9. Gao, Y. et al. Nature Med.https://doi.org/10.1038/s41591-022-01700-x (2022).

10. Chen, J. S. et al. Sci. Immunol.https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abl5652 (2021).

11. Garcia-Beltran, W. F. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.033 (2021).

12. Tarke, A. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.015 (2022).

13. UK Health Security Agency. SARS-CoV-2 Variants of Concern and Variants Under Investigation in England: Technical Briefing 33 (2021).

14. Slifka, M. A. & Amanna, I. J. Front. Immunol.https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00956 (2019).

15. Stuart, A. S. V. et al. Lancet399, 36–49 (2022).

原文以What the Omicron wave is revealing about human immunity为标题发表在2022年2月2日《自然》的新闻特写版块上