新冠特效药能改变疫情走向吗？

源济

新冠特效药能改变疫情走向吗？

原创 Nature Portfolio Nature Portfolio 2021-11-18

原文作者：Heidi Ledford

如果真实世界的结果与临床试验一致，molnupiravir和Paxlovid这类药物或许能改变疫情走向。

抗病毒药物的旺季来了。在一个月多一点的时间里，两种针对COVID-19的抗病毒药物陆续被证明能降低住院率和死亡率，前提是在感染后及时服用。

11月4日，molnupiravir首次在英国获批——该药物由美国新泽西州的默克（Merck）公司以及佛罗里达州的Ridgeback Biotherapeutics公司共同研制。就在差不多一个月前，两家公司宣布其抗病毒药物——计划使用商标名Lagevrio——能将轻度或中度COVID-19患者的住院风险降低一半。该药物在英国获批的第二天，美国纽约市的辉瑞公司宣布，其抗病毒药物Paxlovid能将住院率降低89%。

感染新冠病毒后尽快服用抗病毒药物molnupiravir和Paxlovid治疗，可以降低COVID-19住院率。来源：Sergei Supinsky/AFP via Getty

如果真实世界的结果与此一致，这两种药物就有望扭转疫情的发展。之前针对COVID-19的抗病毒疗法不仅昂贵，而且需要在医院给药。这次的新药物都是小分子药物，在家就能服用。“生产起来也更便宜。”药品专利池（Medicines Patent Pool）组织的执行主任Charles Gore说。药品专利池是一个受联合国支持的组织，总部位于瑞士日内瓦，致力于增加药物的可及性。“对于疫苗覆盖率不足的全球大部分地区来说，这真是天赐良药。”

不过，药物上市后的效果究竟如何，以及它们能否在最需要它们的地方方便使用，对于这些问题还有很多未知。此文中，《自然》将解读决定这两种新的抗病毒药物如何改变疫情走向的五大关键因素。

新的抗病毒药物疗效如何？

新闻稿显示，在COVID-19感染后尽快服用，两种药物就能大幅削减住院率，并有望大幅削减死亡率。但在完整的临床试验报告发表前，一些关键细节仍然缺失。

研究人员想要了解受试者的年龄和族裔，以及他们本身患有的其他疾病，匹兹堡大学医学中心的传染病专家John Mellors说。

抗病毒药物只有在感染后尽早服用，才能有效发挥作用。因此，Mellors还想知道两种药物在临床试验中的给药时间，以及不同给药时间与治疗效力之间的关系。这一信息能提示治疗窗口何时关闭。两个试验的入组人数都不足以就药物的防死亡能力得出决定性结论，但治疗组中未出现死亡病例。

研究人员还想从这次和今后的试验中寻找可以证明这两种药物能影响新冠病毒传播或是能在病毒暴露后防止发病的线索。

如果确实有这些作用，疫苗和抗病毒药物的结合或能成为防控疫情的利器，首尔国际疫苗研究所所长Jerome Kim说。举个例子，假如某个区域出现了一种令人担忧的冠状病毒变异株，我们就能给最有可能感染的人群提供抗病毒药物来增补疫苗提供的免疫力。这样就能钳制住新冠病毒，遏制其传播。“这为我们防控疫情的方式打开了新的可能性，”Kim说，“其影响力非同小可。”

这些药物安全吗？

根据辉瑞和默克的报告，受试者对它们的抗病毒药物耐受良好，潜在副作用非常小。但这两种药物的性质可能会对用药对象作出一定限制。

molnupiravir的作用方式是在病毒复制期间将突变引入病毒基因组。该药物的一种代谢物会被RNA依赖性RNA聚合酶（一种病毒酶）识别，并整合到病毒的基因组中，这会导致各种错误产生，让病毒无法存活。

人类细胞的基因组由DNA而不是RNA组成，但在实验室开展的一些实验显示，molnupiravir也可能在人类DNA中造成突变[1]。

molnupiravir的整个疗程只需5天。但监管机构可能会很谨慎，尤其是给孕妇的治疗，Kim说，“考虑到潜在风险，这种抗病毒药物可能会有一些使用警告。”

如果临床试验的结果能在真实世界得到证实，molnupiravir这类药物或许能和疫苗一起用来防止COVID-19的暴发。来源：Merck & Co via Reuters

Paxlovid的作用方式是抑制一种酶，这种酶能帮助一些病毒蛋白成为其最终的功能性形态。Paxlovid其实是一种抗病毒药物和利托那韦（ritonavir）的联合制剂，利托那韦这种药物能防止另一种抗病毒药物在让新冠病毒失活前被肝脏中的酶分解。一些艾滋病（HIV）的鸡尾酒疗法中也有利托那韦，它能影响身体代谢某些药物的方式。但很多药物不能与利托那韦联用，包括一些用来治疗心脏病、抑制免疫系统和镇痛的药物。

这意味着许多人可能不耐受Paxlovid和利托那韦联用，但Mellors也指出，这种抗病毒药物的疗程只有几天，而且医生或许有办法克服一些药物间的相互作用。他说：“关于这种药物什么时候能用、什么时候不能用的问题，还有待我们慢慢了解。”

这些药能对付需关注的变异株吗？

理论上，这两种药物应该对已知的冠状病毒变异株都有效，包括传染性很高的Delta变异株。这些变异株的主要特征是病毒的刺突蛋白和其他被免疫系统和疫苗作用的区域发生了突变。

而molnupiravir和Paxlovid的作用靶点与此不同——但研究人员仍需证明这两种药物对变异株有效，Mellors说。默克已经做了实验室研究，且研究显示molnupiravir对Delta等变异株有效，包括首次在南非发现的Beta变异株。

另一个担忧是：molnupiravir在新冠病毒基因组产生突变的方式可能会导致出现其他需关注的变异株。虽然理论上不排除这种可能，但Mellors认为可能性不大。根据实验室的研究，molnupiravir能在每个病毒基因组中产生一系列突变，基因组中积累的突变越多，某个突变能让病毒毒力减弱的可能性也越大。“多个突变让病毒毒力增强的概率是很低的。”Mellors说。

新冠病毒会对抗病毒药物耐药吗？

耐药性是个常见问题，也是一些病毒感染（如HIV和丙肝）需要使用不同抗病毒药物联合治疗的原因。“今后肯定需要联合治疗。”目前在马里兰大学巴尔的摩分校研发抗病毒药物的Katherine Seley-Radtke说。

截至目前，molnupiravir和Paxlovid只测试过单一用药的疗效。位于伦敦的科学信息与分析公司Airfinity 11月5日的一项分析显示，只有16个COVID-19临床试验在测试抗病毒药物联用的效果，且入组人数超过100人。这些试验都没有用到molnupiravir或Paxlovid，大部分接受测试的联合用药都包含抗疟疾药物羟氯喹——在严格的COVID-19临床试验中，羟氯喹作为单一用药曾多次以失败告终。

对molnupiravir或Paxlovid治疗没有反应的受试者也需加以研究，以便确定病毒抗性是否是其中一个因素，加州大学圣迭戈分校传染病专家Douglas Richman说。研究人员还应密切监测免疫系统较弱的用药者，因为这些人的感染时长会持续更久，出现抗性的机会可能也更多，Richman说。

谁能用到这些新药物？

默克已经与药品专利池组织签订了一个协议，同意向中低收入国家提供生产molnupiravir所需的知识产权许可。多家仿制药厂已经开始生产这种药物。

Gore说，药品专利池正在与辉瑞洽谈。两家公司都承诺采用差异化定价，让中低收入国家能以低于高收入国家的价格采购这两种药物。

但知识产权不是阻碍药物可及性的唯一障碍，还有个问题是检测：感染后尽早服用的要求意味着各个国家必须有能力提供充足的新冠病毒检测。“有些国家在病毒检测方面存在巨大的差距，”Kim说，“我们不希望看到的是，当你给类似COVID症状开好这个药后，最后发现病人得的是流感，不是COVID-19。”

眼下，富裕国家已经在大量预订这两款药物，让人担心这种囤货行为会让供应量吃紧，让其他地区没有保障。加纳库马西热带医学写作研究中心全球卫生与传染病研究组的领导者John Amuasi说，这一幕太熟悉了，“看看疫苗就知道了。”

参考文献：

1. Zhou, S. et al. J. Infect. Dis. 224, 415–419 (2021).

原文以COVID antiviral pills: what scientists still want to know为标题发表在2021年11月10日《自然》的NEWS EXPLAINER版块上