首次！在人体胚胎中编辑单个碱基，中国科学家实现突破

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首次！在人体胚胎中编辑单个碱基，中国科学家实现突破 

原创 2017-09-29 Ian Sample环球科学ScientificAmerican

2015年，中山大学的黄军就团队运用基因组编辑技术，在人类胚胎中删除并修复了与地中海贫血症有关的基因，这项研究一度在学术界引发巨大争议。而在一项最新发表的研究中，黄军就团队通过一种新技术——碱基编辑，对导致β-地中海贫血的错误碱基进行替换，这是首次在人体胚胎中，运用碱基编辑修复单个突变的碱基。

撰文 | Ian Sample

编译 | 施怿

审校 | 吴非

β-地中海贫血是一种由DNA序列中单个碱基的错误而导致的血液疾病，多于婴儿期发病，分为轻型、中间型和重型。其中，重型β-地中海贫血患者需依靠输血维持生命，若不接受治疗，患儿多于5岁前死亡。目前，造血干细胞移植是唯一能根治该病的手段。近些年来，随着基因编辑技术的发展，人们开始尝试从胚胎期根除此类疾病。

在过去的二十年里，科学家发现了一系列编辑遗传密码的有效方法，其中最有名、应用最为广泛的就是CRISPR-Cas9。这种方法能对出错的基因序列进行精确的切割，使人体能够将它们修复为正确的基因。

2015年，中山大学的黄军就团队已经使用CRISPR技术，在人类胚胎中删除并修复了导致β-地中海贫血的异常基因。这项研究在当时引发了极大的争议，但即使排除伦理问题，这项技术本身也远未成熟。最近，在一项发表在《蛋白质与细胞》（Protein & Cell）期刊的研究中，黄军就团队改用另一项技术——“碱基编辑”挑战β-地中海贫血，并取得了新的突破。

碱基编辑技术使用的酶与CRISPR类似，但不同于CRISPR切开DNA分子双螺旋的两条链，碱基编辑能够改变遗传密码中的单个“字母”，也就是碱基A（adenine，腺嘌呤）、T（thymine，胸腺嘧啶）、C（cytosine，胞嘧啶）和G（guanine，鸟嘌呤）。碱基编辑又被发明者，哈佛大学的戴维·刘（David Liu）称为“化学手术”。

对于β-地中海贫血症而言，该病很多情况下是由一个碱基A到G的变异导致的。因此在理论上，只要通过碱基编辑将这个错误的碱基修正，疾病就能得以根除。

黄军就

为了进行试验，研究人员首先制造了一批克隆胚胎。他们选用来自β-地中海贫血病人的皮肤细胞，将其含有DNA的细胞核取出，放入去掉细胞核的捐赠卵细胞中。接下来，让这些带有β-地中海贫血突变的卵细胞发育成早期胚胎。

研究者在论文中写道，他们发现这种新方法在一定程度上有效。人体的每个基因都携带两套拷贝，或称作等位基因。在大多数情况下，为了避免患病，基因的两个版本都需要是“健康”的。在这项研究中，碱基编辑有时只能修复错误基因两个拷贝中的一个，这样形成了“镶嵌性胚胎”（mosaic embryo），即同时拥有正常和异常的细胞。“这项研究看起来很有前景，但是所有这些胚胎，能够从不止一个细胞中接收信息，都是镶嵌的，而且胚胎中有一部分细胞仍然带有两个突变的等位基因，”伦敦弗朗西斯·克里克研究所的罗宾·洛弗尔巴杰（Robin Lovell-Badge）说。

目前，黄军就团队并没有证实这种新方法能够应用于人体，尤其是他们发现该技术有时不仅不能修复错误的突变，反而会产生一些新突变。但是研究者确实看到了碱基编辑应用于遗传病防治的希望。

“很多年以来，我们都说对胚胎进行直接的基因编辑将是未来的趋势。现在，“未来”已至，但是依然有很多事需要考虑，”肯特大学的遗传学家达伦·格里芬（Darren Griffin）说，“不过这篇文章本身依然代表了一个重要的技术突破，不同于使用以往报道过的经典的CRISPR技术，现在的‘碱基编辑’技术是采用化学方法直接对DNA碱基本身进行编辑的一种应用。

格里芬说：“这项研究无疑是一项非常重要的进展，但我们对于它在临床上的实践和推广前景仍不能太过乐观。首先一个胚胎需要被诊断出异常，之后对它应用基因编辑技术，还需要再次对它进行诊断来确认编辑有效。这一整套流程将会非常昂贵。同时，对胚胎进行基因操作所涉及的伦理意义也需要这一过程有最高级别的安全保障。”而中山大学团队也明确强调，所用到的人类胚胎是实验室合成的，手术完成后也并没有将它植入任何母体体内。无论是技术还是伦理上，该研究仍有很长的路要走。

原文链接：

https://www.theguardian.com/science/2017/sep/28/chemical-surgery-used-to-mend-harmful-mutations-in-human-embryos-base-editing