读者，你好。

我是王立铭。2024年9月6日，第六十七期《巡山报告》又和你见面了。

本期报告的主题又回到了我们最关心的话题之一——抗衰老。谁不想拥有健康、充满活力的生活呢？现在，延缓衰老已经不是什么科幻电影里的幻想，而是摆在我们面前的现实挑战。

本期报告中，我们将介绍一项抗衰老研究的新进展，主角是著名的端粒酶。

端粒酶何以抗衰老？

端粒（telomere）和端粒酶（telomerase）这一对概念你可能并不陌生，长久以来，当人们谈及衰老和寿命时，都会很自然地想到它们。

简单来说，端粒是位于染色体DNA末端的特殊DNA结构，像帽子一样扣在染色体两端。以人类为例，人类每一个细胞中都携带了一套由23对染色体、大约30亿碱基对构成的基因组DNA，记录了属于人类个体独一无二的遗传信息。而在每一条染色体末端，都带有重复单元为TTAGGG的长片段重复序列，重复次数多达500-3000次。这种重复序列组成的帽子，就是大名鼎鼎的端粒。它不仅外观像帽子，其作用也如出一辙。早在1980年代，人们就发现，序列和结构都非常特殊的端粒，能够起到保护染色体DNA、防止它们在细胞中被破坏和降解的作用。这就像鞋带的两头往往会套上两个保护套，防止鞋带散开一样。

保护套虽能保护鞋带，但长时间的磨损难免会影响寿命，端粒也是如此。在DNA复制过程中，位于染色体末端的端粒序列很难被完整复制。因此，伴随着每一次DNA复制和细胞分裂，后代细胞中的染色体端粒长度都会被动减少大约50-200个碱基，越来越短。而一旦端粒被过度消耗，染色体DNA就失去了保护，便很容易被破坏，细胞就无法继续生存和繁殖，会进入衰老静默状态（quiescense），或者启动细胞凋亡(apoptosis)。这种现象就导致了著名的Hayflick极限——人体细胞的极限为分裂40-60次，此后就会衰老和死亡[1]。很显然，细胞里端粒的长度就成了一个衡量细胞乃至组织、器官和人体衰老的定量指标，至今仍在被广泛地探索和尝试中[2]。

既然端粒长度和衰老如此相关，一个很自然的想法就是：要是能人为地延长端粒长度，岂不就可以抗衰老了么？

风险与收益并存

这个理想不仅丰满，而且有迹可循。在细胞中，确实有一种酶能够延长端粒长度，它就是端粒酶。它也是在1980年代被人们发现的。更具体而言，端粒酶是一个复合物，核心组成部分是两个：一个是RNA分子，用于生产端粒DNA的RNA模板（含有和端粒序列互补配对的CCCUAA序列）；一个是逆转录酶分子，用于根据RNA模板制造端粒DNA序列[3]。两者相互配合，能够将特定的RNA序列（CCCUAA）逆转录成为DNA序列TTAGGG，并且添加到染色体DNA的末端。

因此，我们的问题其实就变成了——如果人为地激活端粒酶，是不是就可以抗衰老？

答案看起来一目了然，但现实比理想复杂得多。

一方面，我们设想的方案是可行的。和我们预期的一样，如果人为地破坏端粒酶的活性，那么生物确实更容易衰老[4]，携带端粒酶基因变异的人也会出现早衰的症状[5][6]。而相反，提高端粒酶活性确实也能够延缓细胞的衰老[7]。

但另一方面，可行的方案在带来好处的同时，也伴随着巨大的潜在风险。端粒酶本身在人体中是个很危险的东西。在正常人体中，端粒酶只在生殖细胞和干细胞中保持活跃，在绝大多数正常的身体细胞中都保持沉默；与之截然相反的是，绝大多数癌细胞中的端粒酶都非常活跃。这里面的道理其实也很简单，绝大多数人体细胞都不需要再进行分裂和繁殖，没有主动管理端粒长度的需要。但癌细胞则不然，它们需要利用端粒酶来修复端粒长度，帮助自己突破Hayflick极限，来实现持续且不受控制的分裂和繁殖。这样一来，激活端粒酶反而会促进癌细胞的繁殖。作为佐证，我们还能看到的一个现象是，不光绝大多数癌症细胞都有活跃的端粒酶活动，而且在大约20%的癌症类型中，还发现了端粒酶基因的变异，这些变异导致了端粒酶基因的活动异常升高[8]。

也就是说，端粒-端粒酶这套系统，在生物体内，存在善恶难辨的双重作用。一方面，增加端粒长度确实有潜力逆转衰老；但另一方面，增加端粒长度又有可能直接促进癌症的发生。这也导致了不少自相矛盾的研究结果。比如说，如果在初生小鼠中就持续激活端粒酶则可能导致癌症[9]，但如果在老年小鼠中用一个复杂的遗传学开关，重新人为打开端粒酶基因，又确实能够延缓衰老[10]。在人类世界中也是如此，端粒酶基因缺陷确实会导致早衰，这一点我们已经讨论过；但也有一类罕见遗传病患者的端粒长度很长，却导致了更高的癌症发生率 [11]。

寻找规避风险的机会窗口

即便风险重重，利用端粒酶来抗衰老的道路也并未完全堵死。

一个很好的思路，就是刚刚提到的：是否可以在成年和老年动物中短暂地激活端粒酶，在实现抗衰老的同时避免癌症的副作用？

从技术上看起来是可行的。例如2012年的一项研究中，研究者们采取了基因治疗的策略来抗衰老。他们用腺相关病毒载体，把端粒酶基因投送到1岁和2岁的小鼠体内，提高它们体内的端粒酶活性。结果发现，这种操作同样能延长端粒长度，并且观察到了代谢系统、运动系统、神经系统全方位的功能改善，同时还没有观察到癌症风险[12]。最吸引眼球的是，端粒酶基因治疗能显著延长寿命：在小鼠1岁时——大致相当于人40岁——使用能延长24%的寿命，在2岁时——大致相当于人80岁——使用也能延长13%的寿命。

那为什么在成年动物体内激活端粒酶就能抗衰老，而且还不会引起癌症风险呢？一个显而易见的解释当然是剂量，另一个解释则是，也许端粒酶除了控制端粒长度，还有别的可能的作用。

这句话听起来有些绕口，我稍微展开解释一下。刚刚我们提到过，端粒酶的主要作用是逆转录酶，利用RNA为模板制造和延长端粒DNA。但最近有不少研究发现，端粒酶还有一些其他的功能，这些功能也和衰老相关。一个证据是在那些已经停止分裂的细胞（例如神经细胞）中，提升端粒酶的表达量，能逆转这些细胞的衰老，改善神经元的活动，甚至改善阿尔茨海默症小鼠的症状[13]。神经元一旦形成就不会再发生分裂，因此它的端粒也不再有缩短和修复的场合。既然端粒酶能在神经元里起作用，那么这个作用应该就和端粒本身无关。

事实上也是如此。研究者们发现，在此过程中，端粒酶的作用不再是修复端粒，而是调节基因表达。它可以结合在特定基因的启动子DNA区域，调节这些基因的表达，改善神经元的活动。即便将端粒酶的逆转录活性破坏掉，也不影响其抗衰老作用。

也就是说，端粒酶和端粒虽然自成一对，但端粒酶的作用可以独立于端粒之外。

这样一来，想要利用端粒酶的活性来抗衰老，就存在这么一个机会窗口：如果有可能在老年动物体内短暂地激活端粒酶，它就有可能通过端粒之外的作用，逆转细胞的衰老，乃至延长动物的寿命。

药物的发现与临床实验

2024年7月，《细胞》杂志发表了一篇论文，讨论了这个思路的可行性[14]。

研究者们首先开发了一个定量筛选系统，寻找能提高端粒酶活动的小分子药物。他们在小鼠细胞中插入了人类端粒逆转录酶基因（hTERT），并在基因序列里插入了一个能够发荧光的荧光素酶基因。然后，他们系统筛选了65万个小分子化合物，看哪些化合物可以提高这些细胞的荧光信号。如果荧光信号被提高，就意味着它们可以提高人类端粒酶基因的表达量。通过多轮筛选，他们找到了1个能够显著提高端粒酶基因表达量的化合物，并命名为TAC（TERT-activating compound）。研究者们还详细分析了TAC化合物的作用机制，发现它能够激活一个名叫AP-1的转录因子，直接促进端粒酶基因的转录活动，从而提高端粒酶的表达量。

拥有了TAC这个分子作为抓手，研究者们就可以测试在老年小鼠里激活端粒酶的效果。实验得到的一个积极信号是——短暂注射TAC后，小鼠各个器官和组织的基因表达情况已经开始发生改变，而且更靠近于年轻时的状态。特别是，在使用TAC后，不仅小鼠的端粒酶活性大大提高，还激活了一个名为DNMT的DNA甲基化酶，能够在基因组的某些位置定点增加甲基化修饰，抑制一部分和衰老相关的基因表达。而这，才可能是TAC延缓衰老的核心所在。

与积极信号相应的是，在连续注射TAC几周后，小鼠果然整体出现了衰老的逆转。它们的大脑中开始出现逆转衰老的变化：负责学习记忆的海马体区域中，负责神经元再生的基因活性明显提高，新生的神经元数量也大大提高。与此同时，TAC注射后，大脑中的慢性炎症水平被大大降低了，而慢性炎症已知和衰老是密切相关的。进一步持续使用TAC半年后，老年小鼠在各种认知学习任务中的表现、运动协调能力、肌肉力量，都有明显的进步。

值得一提的是，和之前人们使用的复杂遗传学操作或者基因治疗不同，TAC是个小分子化学物质，使用它激活端粒酶活性是个临床应用中更为便捷和可行的方案。但在实际应用中，TAC这个分子本身不一定能直接成为药物。因为它需要注射使用，而且药物的半衰期只有半个小时，需要每天多次反复注射。不过，如果激活端粒酶真的能有效逆转衰老而又不引发额外的癌症风险，那小分子药物这条技术路线的价值是显而易见的。

以上这些研究，不禁让人联想到一个利用干细胞因子来对抗衰老的案例。2006年，日本科学家山中伸弥在《细胞》杂志发表论文，证明在已经完成分化、不再进行细胞分裂的细胞中，只要人为表达四个基因，细胞的发育程序就会被逆转，变成具备各种分化潜能的干细胞状态。这里，人为表达的四个基因分别是Oct4, Sox2，Klf4和c-Myc，简称OSKM，或者干脆叫“山中因子”。而这个方法，这就是非常著名的人工诱导干细胞[15]。

发展到这里，很快就有人提出，也许可以用这个办法逆转衰老细胞的状态！但顺着思路去具体研究，却发现，这样操作也会引起癌症的发生。这一点，也不难理解：将动物体细胞重新诱导进入干细胞状态，这些细胞就难以避免会出现持续且不受控制的分裂和复制，与癌细胞无异。

为此，人们又想了一个巧妙的办法来解决问题——缩短启动山中因子的时间。从结果来看，这个方法效果不错，而且很安全。2016年，美国索尔克研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte实验室的科学家们尝试了这个思路。他们发现，短暂地启动四个山中因子几天到十几天时间，不仅不会导致肿瘤发生，而且会逆转小鼠身体细胞和多个器官的衰老，大大延长早衰症小鼠的寿命（从大约18周延长到了24周）[16]。

在上面讨论的两条研究路线上，持续启动端粒酶和山中因子虽然看起来像是“青春永驻”的好办法，但问题是，它们会带来很大的癌症风险。就好像打开了一扇逆转衰老的大门，却让癌症偷偷从后门溜了进来。不过，科学家们很快发现，如果只是短暂地激活这些工具，反而能给衰老踩下“急刹车”。这背后其实藏着一些有趣的生物学奥秘。比如，干细胞和癌细胞的相似性，以及衰老细胞本身的生物学价值。甚至有人认为，细胞的衰老可能是人体的一种自我保护机制，用于避免细胞分裂过多，进而减少癌变的风险。换句话说，衰老不仅仅是坏事，它可能是在帮我们防止更糟的事情发生。同时，研究的结果也提示我们：要找到既安全又有效的抗衰老方法，关键在于掌握药物的“分寸感”，就像调味一样，剂量和时机都要拿捏得恰到好处。这样，我们既可以变得更年轻，也能规避癌症这个大麻烦。

我是王立铭，下个月6号，我继续为你巡山。

参考资料

[1]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11413492/
[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7859450/
[3]https://www.nature.com/articles/s41586-022-04582-8
[4]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4496004/
[5]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa066157
[6]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa042980
[7]https://www.science.org/doi/10.1126/science.279.5349.349
[8]https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2020.589929/full
[9]https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.112515399
[10]https://www.nature.com/articles/nature09603
[11]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2300503
[12]https://www.embopress.org/doi/full/10.1002/emmm.201200245
[13]https://www.nature.com/articles/s43587-021-00146-z
[14]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00592-0
[15]https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(06)00976-7
[16]https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(16)31664-6