我是王立铭。2024年8月6日，第六十六期《巡山报告》又和你见面了。

本期报告的主题是最近大红大紫的、以GLP-1为核心的降糖/减肥药物。不过我们不打算围绕当下已经获批的明星药物多做讨论，例如诺和诺德公司的司美格鲁肽(semaglutide)或礼来公司的替西帕肽（tirzepatide）。这些药物我们在之前的报告中已经有过系统的讨论。

本期巡山报告，我们来看看在未来的医药市场上，哪些药物有可能动摇司美格鲁肽或替西帕肽的地位。

GLP-1类药物的源起

首先，我们来了解一下GLP-1类药物的由来。GLP-1的全称是胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1），是1983年发现的一种小肠分泌、可以进入循环系统到达胰腺、促进胰腺分泌胰岛素的多肽激素，由30个氨基酸构成[1]。但GLP-1这种激素的体内半衰期极短，只有2-5分钟，无法真正成药。自新世纪之后，诺和诺德公司和美国礼来公司才通过各种化学修饰（引入非天然氨基酸，以及特别是在肽段上连接长链脂肪酸）的方式，持续增加其体内半衰期，才得以将GLP-1开发成药。2009年，诺和诺德公司的利拉鲁肽（liraglutide）获批上市用于2型糖尿病，这是一种每日注射的针剂。2014和2017年，利来公司的度拉糖肽（dulaglutide）和诺和诺德公司的司美格鲁肽先后上市，实现了每周一次注射降糖。2022年，利来公司的替西帕肽上市，这是一种同时模拟两种激素的药物，GLP-1和功能与之类似的GIP。在临床研发和应用过程中，临床医生们逐渐意识到这类药物除了优秀的降糖效果，还有明确的减重效果——主要是通过抑制食欲和进食量实现的[2]。因此上述药物也纷纷被正式批准用于减重治疗：利拉鲁肽/2020年；司美格鲁肽/2021年，普西帕肽/2023年。从临床结果看，这些药物普遍可以实现10%乃至15%以上的减重效果，替西帕肽更是达到了20%[3][4][5]。

那么，疗效如此惊人、安全性也相当不错的GLP-1类药物，还有哪些可以突破的方向呢？可能大致有这么三个方面：开发口服药、多机制减肥、减肥不减肌。

开发口服药物

上面讨论的几款GLP-1药物均为皮下注射使用。尽管类似胰岛素注射笔的设计已经大大降低了注射使用的难度和痛苦，但毕竟仍然存在不便，而且这些药物也都需要冷链运输和保存。如果能够开发出口服使用的GLP-1类药物，无疑将进一步拓展其应用场景和适用人群。

实际上早在2019年，诺和诺德公司已经上市了一款GLP-1类口服药物，商品名为Rybelsus。这款药物也在2024年初在国内获批上市。但这款药物的有效成分仍为司美格鲁肽，作为一种大分子多肽，它极易被消化道内的各种酶消化降解。为此，诺和诺德公司在药物中添加了一种名为SNAC的吸收促进剂。在口服进入胃部后，SNAC能够局部中和胃酸，改变胃液的物理化学性质，降低胃蛋白酶的降解作用，延长司美格鲁肽的生命周期，也能促进司美格鲁肽被胃上皮细胞吸收。但即便如此，口服司美格鲁肽的生物利用度极低，药片中仅有1%能够被人体吸收，因此需要服用数十倍于注射剂量的药物，而且服药前后需要严格控制进食和饮水，使用体验并不理想。至今这款药物的销售额还远远不及司美格鲁肽的注射剂。以2023年为例，口服Rybelsus的全球销售额为27亿美元；作为对比，注射剂型Ozempic的销售额则达到了139亿美元。

GLP-1是一种多肽类激素，它在体内会和GLP-1受体蛋白结合发挥作用。那么有没有可能开发出直接靶向GLP-1受体蛋白的小分子药物，方便口服使用呢？

这条路线已经被大药厂反复尝试，但历史记录却不算理想。美国辉瑞公司先后有过两款小分子GLP-1类小分子药物，Lotiglipron和Danuglipron，进入临床开发阶段，但在2023年分别遭遇临床重大挫折，主要原因并非疗效不佳，而是安全性表现不佳。例如Lotiglipron出现了肝脏受损的征兆[6]，而Danuglipron在2期临床中，有73%的患者出现恶心症状，接近30%的患者出现呕吐，超过50%的患者选择停药[7]。礼来公司开发的小分子药物Orforglipron也在2023年中公布了2期临床数据，降糖和减重效果依然不错——口服36周后减重幅度达到了14.7%，基本达到了注射司美格鲁肽的水平。但仍然有大约一半的患者出现恶心症状，接近20%的患者停药[8]。考虑到降糖/减肥药物往往需要长期使用，使用人群规模巨大，人们对它们的副作用和安全性风险会格外在意：如果不够安全或者使用体验不好，即便疗效不错，也很难进入大规模应用。

为何小分子药物相比多肽类GLP-1药物会出现这些差异？背后的原因仍然模糊不清。但有一点可能是明确的：天然的GLP-1是一个由30个氨基酸形成的庞大多肽分子。在它与GLP-1受体蛋白结合的时候，有较为复杂的结合过程，而且结合之后，GLP-1受体蛋白自身结构发生变化，会启动下游非常复杂的信号通路[9]。针对天然的GLP-1多肽进行改造，一方面药物的结构类似天然激素分子（改造主要是增加半衰期），安全性更可预期。另一方面，激活GLP-1受体的模式也更贴近天然激素分子，疗效也更为可控。作为对比，小分子药物体积小得多，很难完全模拟天然激素分子的作用和激活模式，也更有可能出现“脱靶”效应，影响其他无关蛋白质活动。

当然，这并不意味着小分子GLP-1类药物没有机会。目前国内外有大量生物技术公司仍然在试图开发有效且安全的小分子GLP-1类药物。这里举一个有代表性的例子：国内诚益生物在礼来公司的药物Orforglipron结构基础上进行了进一步的修改和优化，获得了全新分子ECC5004，看起来大大提高了这款药物的生物利用度——这也意味着可以使用更低的剂量来治疗疾病，也可能因此降低其潜在副作用。可能也因为这个原因，2023年底，跨国药企阿斯利康以接近20亿美元的总额获得了ECC5004的海外开发权益[10]。而在2024年3月，美国Viking Therapeutics公司开发的口服药物VK2735在1期临床试验中表现不错，在维持了很好的减重效果的同时，呕吐、腹泻等副作用几乎完全消失，也导致其股价当日大涨接近20%[11]。根据以往药物开发的经验，口服GLP-1类药物一旦取得临床突破，可能会彻底改变全球降糖和减重市场的格局。

多机制减肥

除了靶向GLP-1，还有没有别的机制可以用于抑制食欲、降低体重呢？

当然也是有的。例如刚刚我们提到的替西帕肽，就是一款同时模拟GLP-1和另一个激素GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，glucose-dependent insulinotropic polypeptide)的药物。GIP的作用方式和GLP-1有很多类似之处，它也是由小肠特定细胞分泌，进入血液循环后可以促进胰岛素分泌，也能进入大脑起到抑制食欲的作用[12]。不过，两者功能也存在不少细微的区别。例如GIP还能促进脂肪细胞存储更多的脂肪[13]。

也因为这些相似之处，礼来公司开发的替西帕肽药物旨在同时激活GLP-1受体和GIP受体，起到1+1大于2的作用。在临床研究中，替西帕肽也确实取得了优于单独激活GLP-1受体的减重效果，首次将药物减重的能力提高到了20%体重。但我们也需要注意的是，考虑到两个激素分子的作用确实还存在区别，替西帕肽的减重效果到底如何在机制上进行解释，至今还存在不少争议。比如，美国安进公司开发的一款药物MariTide，也同时靶向GLP-1受体和GIP受体，也在1期临床试验中看到了很好的减重效果，但作用机制却是激活GLP-1受体的同时抑制GIP受体[14]。换句话说，似乎激活和抑制GIP受体，居然都能看到减重效果，这就让GIP在体重控制中的作用显得更加复杂和扑朔迷离[15]。

除了GLP-1和GIP，也有不少制药公司在试图添加更多的药物靶点来增强减肥效果。例如胰高血糖素受体（GCGR，glucagon receptor）和成纤维细胞生长因子21受体（FGF21R, fibroblast growth factor 21 receptor）。GCGR在肝脏细胞中富集，能感知由胰腺alpha细胞分泌的胰高血糖素，促进肝脏的能量代谢；而FGF21R在人体多种组织器官都有表达，能起到增强能量代谢、促进胰岛素分泌等功能。简而言之，这两个蛋白质也参与了人体能量代谢的调节，也可能在营养摄入和体重控制中起作用。

目前这个领域进展最为迅速的是礼来公司，它们在GLP-1/GIP双靶点药物替西帕肽大获成功后，也在开展GLP-1/GIP/GCGR三靶点药物的开发。Retatrutide已经进入三期临床试验，而在2023年公布的2期临床数据中，这款药物也取得了接近20%的减重效果[16]。不过，GLP-1和GIP双靶点药物的作用机制非常复杂并难以理解，三靶点药物本身真的会带来额外的减重作用，还是会造成1+1+1小于3的结果，目前尚不明确。我们仍然要期待未来的大规模临床研究数据，同时也要在基础研究层面更好地理解这些靶点的生物学作用。

减脂不减肌

GLP-1类药物虽然减重效果非常优异，但却有一个不太理想的副作用：在减少脂肪的同时，也会显著减少身体的肌肉含量。这和GLP-1药物本身的作用机制是密切相关的：这类药物的减重效果主要是源自显著抑制食欲、降低能量摄入。但这样一来，人体的脂肪和肌肉含量会同步下降，肌肉下降的比例可能高达40%。肌肉水平下降本身会降低人体代谢率，一旦停药，脂肪含量会迅速反弹，但肌肉流失却难以恢复。这不管对于维持长期的减重效果，还是维持人体正常的代谢活动，都是极为不利的。

也因为这个原因，业界一直在试图开发减脂的同时不减肌的药物。其中一个思路是在使用GLP-1类药物减重的同时，使用药物阻止肌肉流失。

例如人们发现一个名为激活素II型受体的蛋白质会导致肌肉流失，如果开发单抗药物阻断其作用，就有可能在减重的同时防止肌肉流失的出现。2021年，针对激活素II型受体的药物Bimagrumab在2期临床试验中被证明确实可以在减脂的同时保护肌肉[17]。这款药物已经在2023年被礼来公司收入囊中。目前，人们已经开始研究如果将这款药物和司美格鲁肽或替西帕肽进行联合使用，能否达到减脂不减肌甚至减脂增肌的效果[18]。

无论如何，GLP-1类药物的应用范围将会非常广泛——所有明确和体重超标相关的疾病，从三高到心肌梗塞，从睡觉打鼾到骨关节炎，甚至是肺纤维化和阿尔茨海默症，都可能会第一时间用上这类药物[19]。甚至在预防体重增加导致这些疾病的出现和恶化方面，GLP-1也可能会派上用场。要知道，美国的成年人口中超过70%存在体重问题（大约30%患有肥胖症，BMI>30；另有40%体重超重，BMI>25但<30）[20]，中国也有超过50%的人口同样存在体重问题[21]。在这种背景下，GLP-1类药物的应用场景将前所未有的广阔。

考虑到人类受困于生物学本能，很难靠自身抵御现代生活方式（特别是多吃和少动）的诱惑，GLP-1类药物甚至有可能突破医药产品的范畴，成为人类现代生活的基石和必备品之一。而为了实现这一目标，对这类药物的持续优化改造，不管是降低副作用、增加减重效果、还是提高使用的方便性，都是必须完成的任务。对此，我们将拭目以待。

好了，这就是本期巡山报告的全部内容。

我是王立铭，下个月6号，我继续为你巡山。

参考资料

[1]https://www.nature.com/articles/s41574-018-0016-2
[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2606836/
[3]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1411892
[4]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183
[5]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038
[6]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provides-update-glp-1-ra-clinical-development
[7]https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2805054
[8]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302392
[9]https://www.nature.com/articles/nature22394
[10]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/agreement-with-eccogene-for-clinical-stage-glp-1ra.html
[11]https://www.prnewswire.com/news-releases/viking-therapeutics-announces-results-from-phase-1-clinical-trial-of-oral-tablet-formulation-of-dual-glp-1gip-receptor-agonist-vk2735-302098869.html
[12]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4020673/
[13]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12068290/
[14]https://www.nature.com/articles/s42255-023-00966-w
[15]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33290902/
[16]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2301972
[17]https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2774903
[18]https://www.biospace.com/article/releases/versanis-announces-initiation-of-the-believe-global-phase-2b-study-of-bimagrumab-as-a-novel-treatment-for-obesity/
[19]https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/after-weight-loss-alzheimers-may-be-next-frontier-drugs-like-ozempic-2023-05-08/
[20]https://www.niddk.nih.gov/health-information/health-statistics/overweight-obesity
[21]https://www.chinacdc.cn/gwxx/202309/t20230921_269712.html