王立铭·巡山报告 No.51：抑郁症药物研发简史

源济

抑郁症药物研发简史 | 巡山报告

王立铭 知识分子 2023-05-11 12:19

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知识分子

The Intellectual

“智识前沿学者”

深圳湾实验室分子生理所资深研究员

撰文 | 王立铭

  导读

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尽管遭受长期的污名化和忽视，抑郁症早已成为威胁人类健康和生命的头号疾病之一。因为神经科学研究的相对落后，长期以来人们对抑郁症发病机理的研究理解相当粗糙，药物研发也主要聚焦于半个世纪前提炼的血清素模型。但这类抗抑郁药存在起效缓慢、副作用显著、且有大量患者无法响应的困境。但在新世纪以来，围绕氯胺酮、迷幻蘑菇、LSD等致幻类精神毒品的研究发现，致幻剂能够快速和持久的缓解抑郁症状。这些研究不光指导了数个全新机制抗抑郁药的研发，还为抑郁症的致病机理提供了新的思路。

在2023年4月20日，杨森中国宣布，一款基于致幻剂氯胺酮开发的新一代抗抑郁药，盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂，已经正式获得国家药监局批准在中国上市，商品名速开朗。它将用于与口服抗抑郁药联合，缓解伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者的抑郁症状。借由这款药物的上市，我们在此回顾这一类全新抗抑郁药物的开发历史，并展望其未来。

抑郁症是一种困扰现代人类的流行精神疾病。全球范围内抑郁症患病率约为3.8%，供有大约2.8亿人患病[1]。根据美国常用的精神疾病诊断标准，也就是DSM-5标准（也是中国精神疾病诊断的重要参考依据），如果一个人出现了持续的抑郁情绪，又或者是丧失了兴趣和快感，持续时间超过了2周；同时他/她还同时出现了一系列诸如消瘦、失眠、疲劳、注意力衰退、感觉自己毫无价值、企图自杀等等症状，就可以在临床上被诊断为抑郁症[2]。在全球范围内，抑郁症已经成为制造失能人口最多的疾病，抑郁症导致的自杀每年也会带走约100万人的生命[3]。

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血清素模型和第一代抗抑郁药

相比显著的公共卫生负担和严重的疾病后果，抑郁症治疗的模式却整体较为落后和粗糙。在过去半个多世纪里，世界各国先后批准过好几十种抗抑郁药进入临床实践，看起来倒也是琳琅满目、花样繁多[4]。但是究其根本，几乎所有这些药物都可以粗糙地定义成同一类抗抑郁药。这些药物尽管知识产权归属不同、化学结构不同、具体作用位点也有所不同，但是治疗抑郁症的基本逻辑是非常相似的。它们都是通过调节人脑当中某些神经信号分子的活动，特别是血清素（serotonin），起到调节情绪状态和治疗抑郁症的作用的。

这就导致了抑郁症临床治疗一个长久的困境：面对真实的抑郁症患者，医生们缺乏有效的用药组合方案。因为作用机制类似，医生选用和更换抗抑郁药的时候基本只能基于经验和运气，而某一种特定药物要是不管用，那换其他的类似药物成功率也不高。一直以来超过30%的抑郁症患者——也就是所谓的耐药性（难治性）抑郁症患者，始终就找不到什么有效的治疗方案。他们往往需要反复地尝试一种又一种抗抑郁药，在希望和失望之间不停循环。另外，这些抗抑郁药物还有一个很棘手的共性：作用时间非常缓慢，一般需要连续吃两三周才能看到效果，在此过程中抑郁症状甚至还可能加重。这也导致如果遇到急性发作，特别是自杀意愿强烈的患者，医生们没有太好的办法帮助他们。

究其根本，这些困境的源头，是抑郁症的发病机理长期处于模糊混沌的状态。理解了这一点，才能更好的理解和判断抑郁症治疗的未来发展方向。

人类历史上第一款抗抑郁药，名叫异烟酰异丙肼（Isoniazid），诞生在1950年代初。说来有意思，最早人们合成这种化学物质，是用于肺结核治疗的，并且至今仍在临床使用。但是一个意外发现是，很多结核病患者使用了之后会产生异乎寻常的欣快感，精神状态得到了很大的改善。在1957年，精神病学先驱Nathan Kline首次在抑郁症患者中测试和确认了这款药物的疗效，为这款药物大规模用于抑郁症治疗铺平了道路[5]。

因为严重的副作用（如肝毒性），这款药物在1961年就不再被用于抗抑郁，但是科学家们没有放过这个误打误撞来的药物。他们花了不少年试图搞清楚异烟酰异丙肼到底是怎么让患者产生快乐的。结果发现，服用异烟酰异丙肼之后，患者大脑中的单胺氧化酶被有效抑制；而单胺氧化酶的正常功能是分解处理大脑中的重要神经信号分子，特别是血清素。因此作为结果，服药后抑郁症患者的大脑中，血清素信号变得显著活跃。而血清素这个分子呢，又确实是和快乐和奖赏等大脑活动有关。

那么很自然，人们就总结出了抑郁症的一个生物学模型，也就是统治抑郁症机制研究和药物研发半个多世纪的血清素模型：人脑中血清素的活动，会产生快乐和幸福感；人脑中血清素水平降低，会导致抑郁症；使用药物提高血清素水平，能够治疗抑郁症[6]。

必须得强调一句，这个粗糙的抑郁症解释模型其实漏洞很多。但因为简单而且有一定的指导意义，它仍然成为了过去半个多世纪中的主流抑郁症模型, 指导了几乎所有抑郁症药物的开发工作。

在世界各地，人们开发了各种药物，用来提高大脑中血清素的水平——比如提高血清素的生产效率，降低血清素的降解效率，降低血清素被回收的速度等等。就这样，第一代抗抑郁药开始扎堆上市。这些抗抑郁药在历史上取得了辉煌的成就。它们当中标志性的药物，首推1987年上市的百优解（Prozac，通用名弗洛西汀/Fluoxetine）。在专利过期前，百优解为礼来公司赚取了超过2百亿美元的营收，帮助了全世界四千万抑郁症患者。需要说明的是，同时期也出现了数种同时靶向血清素系统和其他神经化学信号系统——特别是去甲肾上腺素系统和多巴胺系统——的抗抑郁药物，这些药物的作用机制和上述讨论的机制差别不大，这里就不再单独展开讨论了。

换句话说，第一代抗抑郁药的研发本身其实是个意外观察的产物：人们首先在临床实践中观察到一款无关药物的精神效用（异烟酰异丙肼），基于这种效用找到了其背后可能的生物学解释（血清素水平和抑郁有关），再根据这种生物学解释开发了更多的药物（例如百优解）。这本身当然是临床医学和药物研发的巨大成就，但也反过来说明，人类对抑郁症发病机理的理解是多么肤浅，以至于需要依赖异烟酰异丙肼这样的意外发现才能取得一定程度的突破。

氯胺酮和NMDA类抗抑郁药

在世纪之交，抗抑郁药物的开发又在意外之中获得了一个全新的突破口。这一次的主角是致幻剂。

所谓致幻剂（Hallucinogens），是一类精神活性物质的统称，其中很多都是各国列入严格管制的毒品，例如著名的"K粉"(氯胺酮)、“LSD”（麦角酸酰二乙胺）、“摇头丸”（3,4-亚甲二氧甲基苯丙胺）、“迷幻蘑菇”（其有效成分为裸盖菇素）等。这些物质能够改变人的知觉、情绪和意识，特别是产生强烈的幻觉。在上个世纪中叶，不少研究者注意到了致幻剂在改善精神活动、包括改善抑郁症、创伤后应激障碍等症状方面的价值。但随后因各国毒品管制政策的收紧而停止。一直到最近二十年，针对致幻剂的研究才重新火热起来。

其中最有代表性的可能是“K粉”氯胺酮和“迷幻蘑菇”。针对它们的研究不光提示了抑郁症全新的发病和治疗机理，也在临床实践中进展迅速，可能会掀起抑郁症治疗的新革命[7]。

首先说说氯胺酮。和异烟酰异丙肼类似，这款药物进入抑郁症治疗也是一次意外发现的结果。1960年代，一位美国科学家 Calvin L. Stevens合成了氯胺酮这种化学物质，并很快发现它有很强的止痛、镇静和麻醉的功效。作为快速起效的麻醉剂，氯胺酮在1970年正式上市，并且很快在越战战场上大显神通。一直到今天，氯胺酮作为一种廉价、安全而且好用的麻醉剂，仍被世界卫生组织列入基本药物清单，广泛地用于紧急抢救和外科手术。

但差不多与此同时，世界各地的地下文化圈也发掘出了氯胺酮的“妙用”。他们发现，吸食或者注射氯胺酮能够产生强烈的“灵魂离体”的幻觉和欣快感。因此从1970年代起，这种药物也慢慢成了年轻人聚会狂欢时的危险“佐料”，在全世界流行开来。

但是到了20世纪初，氯胺酮的身份又经历了大反转。氯胺酮对情绪的改善作用慢慢被抑郁症的研究者们关注到。2000年，美国医生John Krystal完成了一项小规模的双盲对照试验，发现给抑郁症患者静脉注射低剂量的氯胺酮之后，他们的抑郁症指标和自杀倾向都有了显著好转，而能在72小时内观察到快速的好转[8]。后续研究更证明氯胺酮注射可以在4个小时内展现出抗抑郁效果，包括对自杀冲动的显著抑制[9]。考虑到传统抗抑郁药的起效时间要以周计算，如此快速和惊人的效用当然非常引人注目。在此之后，不少医生和科学家们也反复确认了氯胺酮的快速抗抑郁效果[10]。

在此之后，不少精神科诊所已经开始非正式的使用低剂量氯胺酮作为抗抑郁药物。在2019年3月，美国强生公司基于该原理开发的抗抑郁新药Spravato正式获批在美国上市，成为近30年来首款基于全新机理的抗抑郁药物[11]。值得注意的是，Spravato的有效成分是右旋氯胺酮（S-ketamine），它其实就是氯胺酮制剂的组成部分之一。氯胺酮其实是两种化学构成完全一样、三维结构完美对称的两种化学物质的混合物——左旋氯胺酮和右旋氯胺酮。强生公司敏锐地利用了这个信息，化学合成了单纯的右旋氯胺酮，证明了它的疗效和氯胺酮类似，因此可以把它以一种全新药物的身份推上市场。而且强生公司把这种药物设计成了喷鼻剂，大大方便了患者的使用[12]。在2022年11月，强生公司公开了Spravato一项3期临床的新结果，证明在难治性抑郁症患者群体中，Spravato能够显著缓解抑郁症状，并长期保持不再复发[13]。

显而易见，Spravato的开发更多的是基于商业考量。氯胺酮本身早已失去专利保护，价格低廉，也已经被临床医生广泛的用于抑郁症治疗（off-label use）。针对氯胺酮的成分之一进行专利布局和二次开发对强生来说是个更诱人的选择。但在抑郁症领域，正如异烟酰异丙肼的发现启发了血清素模型和多种同类药物的问世，氯胺酮的疗效也启发了全新的解释模型和新一轮抑郁症药物研发。

研究者们发现，氯胺酮在大脑中可以结合一个神经细胞表面受体蛋白——NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸/N-methyl-D-aspartic acid）受体，并抑制其活性[14]。而NMDA受体活性的下降则可能提升大脑中一种重要的神经信号分子——谷氨酸——的水平，从而调节一系列和神经细胞生存、压力感知、信号传递相关的功能[15]。换句话说，和血清素模型类似，人们又一次通过药物的意外发现，找到了一条可能治疗抑郁症的全新思路，那就是设计药物靶向NMDA受体、影响谷氨酸活动。

2022年8月，美国药监局批准了一款抑郁症新药Auvelity的上市[16]。这款药物正是被氯胺酮的临床成功所启发的。这款药物有两个有效成分，右美沙芬（Dextromethorphan）和安非他酮（Bupropion），前者直接靶向NMDA受体，而后者则主要是阻止右美沙芬在体内的降解，延长其作用时间。在2022年5月公开的3期临床数据中，Auvelity被证明能够在1周内起效，在4-6周内达到显著的抗抑郁效果[17]。和氯胺酮相比，Auvelity的抗抑郁效果看起来起效稍慢，但因为它是口服制剂，使用的方便程度显然大大高于需要在医生监护下使用的氯胺酮和Spravato。目前还有多款靶向NMDA受体的抗抑郁药物正在临床开发阶段[18]，考虑到氯胺酮的致幻效果和可能的成瘾性，如果未来能够有基于NMDA受体、但能够有效规避氯胺酮精神副作用的抗抑郁药问世，将无疑大大扩充人类对抗抑郁症的武器库。

迷幻蘑菇作为抗抑郁药

另一个值得关注的致幻剂是迷幻蘑菇。这是一类具有致幻作用的蘑菇的总称，主要从属于裸盖菇属。和人工合成的氯胺酮不同，迷幻蘑菇在世界许多文明中都有长期的使用历史。特别是在中美洲和南美洲的许多部落，长期使用迷幻蘑菇用于宗教仪式和疾病治疗[19]。当然，在现代社会，和氯胺酮类似，绝大多数国家也同样对迷幻蘑菇进行了严格管制。对迷幻蘑菇抗抑郁效果的研究要到21世纪才重新获得了机会。

2011年，一项小规模研究证明，在患有晚期癌症并伴随焦虑症的患者中，使用裸盖菇素、也就是迷幻蘑菇中的活性成分，能够有效地缓解焦虑症状，而且安全性良好[20]。这项研究标志着迷幻蘑菇临床研究的重新启动。2016年，一项针对抑郁症患者的小规模研究也证明了裸盖菇素能够有效缓解抑郁症状[21]。值得注意的是，这项研究规模很小（仅有12名患者），而且对抑郁症病情的缓解主要依靠患者口述，显然不足以完全支撑其结论。但这项研究初步展示的积极结果却为后续的大规模研究铺平了道路。

到了2022年11月，新英格兰医学杂志发表了至今规模最大、设计也最为严格的裸盖菇素临床试验[22]。这项研究容纳了233名难治性抑郁症患者，并且采纳了不同剂量组的双盲设计。在这项研究中发现，接受单次25毫克裸盖菇素治疗的患者，抑郁症评分在用药1天后就出现了显著下降，且效果可持续至少12周时间。而根据其他一些小规模研究的初步结果，裸盖菇素的抗抑郁效果甚至可能持续长达一年时间[23]。

类似异烟酰异丙肼和氯胺酮的例子，裸盖菇素的抗抑郁效果也同样可能启发一系列全新抗抑郁药的开发。研究者们已经知道，裸盖菇素在进入人体后会被快速代谢为脱磷酸裸盖菇素(Psilocin)，并和神经细胞的血清素2A受体结合起效[24]。除了裸盖菇素，研究者们还发现其他类型的致幻剂，比如LSD和摇头丸，也能够显著改善抑郁症状[25][26]，而LSD和摇头丸的作用同样依赖于血清素2A受体[27][28]。因此，在这类致幻剂的启发下，针对血清素2A受体开发药物，也成为新型抗抑郁药的开发选择之一。

总结与展望

直到今日，第一代抗抑郁药物仍然是全球抑郁症治疗领域的首选。但面对持续增高的抑郁症发病率，以及抑郁症患者群体仍然很低的就诊率和有效治疗率，抑郁症治疗领域仍然在期待全新的药物和治疗方法的问世。

过去二十年间，多种致幻剂类毒品，包括氯胺酮、摇头丸、LSD、迷幻蘑菇等被先后证明能够显著改善抑郁症状。而且和第一代抗抑郁药不同的是，这类药物往往起效时间非常快，而且对相当比例的难治性抑郁症患者也能有显著疗效。氯胺酮及其衍生物右旋氯胺酮已经被相当广泛地用于抑郁症治疗，裸盖菇素可能也有望在今年内正式获得监管机构的批准用于抑郁症治疗。

考虑到这类药物的副作用（特别是致幻作用），他们大概率无法替代第一代抗抑郁药的广泛应用，例如目前氯胺酮、右旋氯胺酮、裸盖菇素的使用都需要在医生的严格监管下使用，待致幻效果消退后才能离开诊所。但它们却有可能成为传统抗抑郁药的有效补充。例如一个可能的方案是，在抑郁症发作的急性期使用这类药物快速减低抑郁症状和自杀倾向，之后再使用传统抗抑郁药管理病情。

而如果能够基于这些药物所揭示的作用机制，例如NMDA受体和血清素2A受体，开发新药规避致幻效果并保留抗抑郁效果，无疑是最好的结局。2022年1月，一项来自中国科学家的研究展示了一个非常激动人心的可能性[29]。研究者们通过结构生物学的方法，解释了LSD和裸盖菇素产生致幻效果的具体机制，并根据这些信息设计了保留抗抑郁作用，但没有致幻作用的小分子药物。为新一代抗抑郁药的开发指明了新的方向。

具体而言，研究者们解析了LSD/裸盖菇素和血清素2A受体结合的精细三维结构，证明它们能够同时结合受体蛋白表面的两个“口袋”，强烈刺激其下游信号，这可能是它们产生幻觉的基础。研究者们也据此设计了一系列只能有效结合其中一个口袋的分子，也在动物实验中证明它们能够有效抗抑郁、但不产生幻觉。

当然，值得提出的是，除了药物，抑郁症治疗也需要其他方法的积极介入。对于轻度抑郁来说，传统的心理咨询是行之有效的方法，甚至可能取得和药物相匹配的疗效。而对于重度抑郁患者，直接对大脑进行刺激的方法也提供了清晰的疗效，例如电休克疗法、深脑刺激技术、和经颅磁刺激技术等。例如在2021年，斯坦福大学的研究者们利用核磁共振仪对抑郁症患者大脑的背外侧前额叶皮层的某个特定区域进行刺激，改变这些脑区的神经电活动，发现超过一半的难治性抑郁症患者都得到了显著的改善[30]。

因此，抑郁症治疗的未来图景，可能是心理/行为治疗、药物治疗、大脑刺激治疗三者的结合。我们期待看到，伴随着这些治疗手段的进一步完善和验证，全球数以亿计的抑郁症患者，将有可能得到和他们病程相匹配的精准治疗，挽救他们可能丧失的生命，改善他们的精神状态和生活质量，甚至彻底摆脱抑郁症的困扰。

  参考文献：

[1]https://www.who.int/news-room/factsheets/detail/depression

[2]https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2018.00450/full

[3] https://www.who.int/news/item/30 ... auses-of-ill-health

[4] https://psycnet.apa.org/record/2015-04254-001

[5] http://scihi.org/nathan-kline-psychopharmacological-drugs/