▲年轻动物的血液中隐藏着逆转衰老的秘密。（Getty Images/图）
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本文首发于南方周末
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几乎每个人都希望自己能够永远年轻。古今中外，有很多名流显贵花费了大量的人力和物力希望找到能让自己青春永驻的“神药”。在西方的传说中，西班牙殖民者胡安·庞塞·德莱昂费尽千辛万苦希望找到能让人永不衰老的“青春之泉”，而中国的《史记》中也记载有秦始皇为了追求长生不老派徐福东渡的故事。传说也好，真事也罢，这些努力现在看来不禁让人感到荒唐可笑。
然而在过去的大约十年间，利用一种有着上百年历史的实验方法，科学家在逆转衰老的研究领域做出了一系列重大的发现，最近的一项新研究更是把这个领域的进展以及未来临床应用的可行性推进了一大步。与遥不可及的“青春之泉”不同，逆转衰老的“灵药”距离我们非常近，就流淌在我们的血液里。
19世纪中期，法国生理学家保罗·伯特发明了一种被称作“连体共生”（Parabiosis）的技术。利用这种技术，伯特通过手术将两只老鼠像连体婴儿一样“缝合”到了一起。通过连体共生实验，伯特发现血液会在连体共生的两只老鼠体内进行循环，从一只老鼠体内流出的血液会流进另一只老鼠的体内。之所以得出这样的结论，是因为他发现血液中的成分会在两只老鼠间发生非常明显的交换：当他向一只老鼠注射某种药物时，另一只老鼠在大约五分钟之后就会表现出对这种药物的反应（比如瞳孔放大）。
在伯特去世之后，这种实验方法在相当长的一段时间内都很少有人问津。直到上世纪五十年代开始，这棵“老树”才又逐渐开出了“新花”。其中最著名的一个例子便是科学家利用这种方法成功地预测老鼠体内（人体内也有）存在着一种叫做“瘦素”的激素，这种激素能够通过抑制食欲来调控机体的能量平衡。经过不懈努力，科学家终于在20世纪90年代证实了瘦素的存在。
在此后的很长一段时间里，绝大多数的连体共生实验都主要局限在内分泌学研究领域。20世纪70年代，科学家开始尝试将不同年龄的老鼠“缝合”到一起，研究在共用血液循环系统的情况下，年轻的老鼠对年老的老鼠（或者年老的老鼠对年轻的老鼠）会产生什么样的影响。1972年的一项研究结果发现，与年轻老鼠“缝合”到一起的老年老鼠的寿命会变长。虽然这是一个相当有趣的发现，但是由于种种原因，连体共生技术随后再次被科学家“打入冷宫”，到20世纪末，全世界每年发表的使用这一技术的研究论文常常不足20篇。
2005年，斯坦福大学的科学家发表了一篇里程碑式的研究成果，再次使连体共生实验回到了聚光灯下。在这项研究中，科学家发现年轻老鼠的血液中存在能够帮助“年老色衰”的老鼠“返老还童”的化学物质。
衰老是一个复杂的过程，伴随着机体方方面面的变化，比如组织和器官功能的衰退以及内分泌失调等等。组织的再生能力越来越弱也是衰老的一个明显特征。而组织的再生能力变弱则与相关的干细胞的活性减退直接相关。通过研究小鼠骨骼肌干细胞以及肝脏前体细胞（在把标准放得比较宽的情况下，前体细胞可以看作是一种特别的干细胞）的活性，科学家希望搞清楚年轻老鼠的血液是否能让老年的老鼠恢复“青春”。
干细胞和前体细胞能够分裂产生新的细胞，这些细胞经过“发育”（分化）能够产生各式各样的细胞，担负各不相同的功能。此前的研究发现，随着动物年龄的增大，骨骼肌干细胞和肝脏前体细胞的这种活性都会变弱。对于骨骼肌来说，这种活性变弱最直观的体现就是当肌肉出现损伤后，年老的动物比年轻动物恢复得慢。对于肝脏来说，则可以通过肝细胞的“更新周期”，也就是新的肝细胞替换掉老的肝脏细胞的时间，来对这种活性进行评估。
在进行实验的时候，科学家把年轻的小鼠（2-3个月）与年老的小鼠（19-26个月，小鼠的寿命一般在两年左右）“缝合”到一起，作为实验组。另外一些年龄相当的小鼠（年轻与年轻，年老与年老）也被“缝合”到一起作为对照组，以便与“老少配”的小鼠进行比较。
在“缝合”手术完成五周后，科学家对这些小鼠后肢的肌肉进行了损伤，观察这些肌肉的恢复情况。损伤之后第五天，衰老的“力量”就一清二楚地显现出来了：无论是实验组还是对照组的年轻小鼠损伤部位都得到了很大程度的恢复，而对照组的老年小鼠则恢复得很差。但是“老少配”组合中的老年小鼠的情况却大不相同：这些小鼠的损伤部分也出现了相当程度的改善，与年轻小鼠的恢复程度相当。
对肝脏的研究也得出了类似的结果。通过向小鼠体内注射特别的化学标记物，科学家能够对一定时间内肝脏中新的肝细胞的数量进行定量分析，含有这种化学标记物的细胞数量越多就说明肝细胞“更新”得越快。研究结果显示，与年轻的小鼠相比，对照组老年小鼠肝细胞的“更新”速度要慢很多，但是那些“老少配”组合中的老年小鼠的肝细胞的“更新”速度却加快了不少，与年轻小鼠的“更新”速度不相上下。
在这两项实验中，老年小鼠在“老少配”后发生变化的原因可能有两种。一种可能是老年小鼠中的细胞变得更“年轻”、更活跃了；另一种可能是老年小鼠自己的细胞其实并没有发生任何变化，发生变化的原因是由于一些年轻小鼠的细胞通过血液循环“移民”到了老年小鼠的体内。
科学家通过两方面的证据排除掉了第二种可能。在进行连体共生的实验中，年轻小鼠的细胞是带有特殊标记的（比如能够发出绿色的荧光）。在随后的研究中，科学家能够通过这种标记辨别出老年小鼠体内哪些细胞是来自年轻小鼠体内的“移民”。实验的结果表明，无论是在恢复的肌肉组织还是小鼠的肝脏中，“老少配”组合的老年小鼠体内来自年轻小鼠的细胞数量非常少。在另一个实验中，科学家取了一些老年小鼠的骨骼肌干细胞在培养皿中进行培养，当向培养液中加入取自年轻小鼠的血清（与血液不同，血清中没有细胞）之后，这些老年小鼠的细胞变得“年轻”了；如果加入的是取自老年小鼠的血清，则不会出现这种现象。
所有这些研究综合到一起得出了一个结论：年轻小鼠的血液中含有某些物质，这些物质能够让“年老色衰”的细胞恢复“青春”。
衰老会影响到机体的很多组织和器官，除了肌肉组织和肝脏之外，心脏也会受到影响。心脏肥大便是一个例子。随着年龄的增长，由于种种原因，很多老年人的心脏都会变得肥大。
2013年，美国的科学家使用“老少配”的连体共生实验，将老年小鼠肥大的心脏成功地扭转回了年轻小鼠心脏的尺寸。不仅如此，他们还发现了血液中让心脏变“年轻”的化学物质。
在把不同年龄的小鼠“缝合”到一起四周后，科学家把这些小鼠处死，并取出它们的心脏进行称重。在把不同小鼠个体大小差异考虑在内之后，科学家就能够对不同年龄小鼠的心脏尺度进行比较。研究发现年轻小鼠心脏的尺度最小，对照组的老年小鼠最大。与对照组的老年小鼠相比，“老少配”组合中的老年小鼠的心脏出现了非常明显的减小，与自己年轻伴侣的心脏尺度相当。两种老年小鼠心脏尺度上的差异异常明显，甚至无需称量，肉眼就能看得出来。进一步的实验证明，导致老年小鼠心脏变“年轻”的是年轻小鼠血液中的某种或者某些物质。
科学家们并没有就此罢手。他们又开始着手寻找年轻小鼠血液中的这些神秘物质。通过分别对年轻小鼠和老年小鼠的血浆进行大规模的蛋白质组学分析，并把两种小鼠的分析结果进行比对，科学家发现一种叫做GDF11的蛋白质在年轻小鼠的血液中含量比较高，而在老年小鼠的血液中含量则比较低。不仅如此，在那些“老少配”组合的老年小鼠中，这种蛋白质的含量也比一般的老年小鼠要高。这些结果使科学家猜测，导致老年小鼠心脏变“年轻”的很可能就是GDF11这种蛋白质。
为了证实这个猜想，科学家又做了GDF11的注射实验。在这个实验中，老年的小鼠并没有接受连体共生手术与年轻小鼠“缝合”到一起。科学家只是每天给它们注射一次GDF11，连续注射了30天，另外一些老年小鼠则是作为对照组注射生理盐水。实验结果和科学家的猜想完全一致，与注射生理盐水的老年小鼠相比，注射GDF11的老年小鼠的心脏变小了。
通过这项研究，科学家发现了年轻小鼠血液中能够帮助逆转衰老的化学物质。在2014年的一项研究中，科学家发现上文中提到的让老年小鼠的骨骼肌干细胞恢复“青春”的同样也是GDF11这种蛋白质。
随着年龄的不断增长，会有越来越多的人患上诸如阿尔茨海默氏症等老年疾病，这些疾病的一个重要特征是人的学习记忆等认知能力将会变得越来越差。在2014年的一项研究中，斯坦福大学的科学家发现通过连体共生，年轻的小鼠还可以改善老年小鼠已经衰退的学习和记忆能力，让它们变得更加“聪明”。
这项研究发现，当把年轻的小鼠和老年的小鼠“缝合”到一起一段时间之后，无论是从基因的层面，还是从大脑神经元的结构上来看，与对照组的老年小鼠相比，“老少配”组合中的老年小鼠都变得更像年轻小鼠了。
为了评估在行为层面上这种“年轻化”带来的变化，科学家给老年小鼠注射了取自年轻小鼠的血浆，在24天的时间里总共注射了8次，随后对这些小鼠（以及对照组的老年小鼠）两种不同形式的学习和记忆能力进行了测试。两种检测都表明，年轻小鼠的血液能够改善老年小鼠的学习和记忆能力，让它们变得更“聪明”。
以上所有的研究都是用小鼠进行的。既然年轻小鼠的血液能够逆转老年小鼠的衰老，一个顺理成章的问题便是：人的血液呢？年轻人的血液是不是也有这种逆转衰老的功效呢？
是！2017年4月20日，世界著名学术期刊《自然》杂志提前在线发表了斯坦福大学科学家托尼·魏斯-科瑞研究团队的一篇研究论文（上文中提到的不少研究也是出自他的实验室）。他们发现人胎儿的脐带血中也含有某些特殊的物质，这些物质能够使老年小鼠的大脑变“年轻”，改善它们原本已经衰退的学习与记忆能力。
科研人员首先从三个不同年龄段的捐献者中采集了血浆，这三个年龄段分别是新生儿（脐带血）、年龄在19-24岁的年轻人以及年龄在61-82岁的老年人（老年捐献者在捐献前进行了认知能力的测试，都没有异常）。随后科研人员将这些血浆分多次注射到老年小鼠的体内（研究所使用的小鼠是一种免疫缺陷的小鼠，因此不会对外源性的人血产生免疫反应），并对这些小鼠的学习记忆能力进行了检测。测试结果发现即使只给老年小鼠注射很少量的新生儿脐带血血浆（总共注射8次，每次注射的量不足0.2毫升），与对照组老年小鼠相比，这些小鼠的学习和记忆能力就会出现显著的提高。而那些注射年轻人或者老年人血浆的老年小鼠却没有出现这种学习记忆改善的情况。
科学家接下来对三种年龄段捐献者的血浆以及注射这些血浆后老年小鼠的血浆中的蛋白质的量进行了大规模的比对和筛选，并得到了一个“嫌疑蛋白”的清单。他们随后对这个清单中的蛋白质一个接一个地进行了注射实验，希望找到导致老年小鼠大脑变“年轻”的分子。经过不懈的努力，科学家发现起关键作用的是一种叫做TIMP2的蛋白质：无需注射血浆，只需要给老年小鼠注射TIMP2蛋白就能帮助改善老年小鼠的学习和记忆能力；另一方面，如果将脐带血血浆中的TIMP2蛋白去掉，脐带血逆转衰老的神奇功能就消失了。
▲胎儿的脐带血中存在能让小鼠逆转衰老的蛋白质。（Getty Images/图）
虽然这项研究已经非常令人兴奋，但是距离在人上取得应用还相差非常关键的一步。这一步便是：脐带血或者年轻人的血液是否能够逆转人的衰老？进一步需要搞清楚的问题还包括TIMP2虽然对小鼠有效，但是对人有效吗？小鼠的GDF11蛋白有逆转衰老的功效，人的GDF11蛋白是否也有类似的能力呢？假如输入这些成分真的能够逆转人的衰老，是否会对人体产生其他一些负面的影响，比如使某些细胞出现无法控制的分裂增殖，导致癌症？
在年轻血液是否对人有效这个问题上，一些相关的临床实验目前正在进行当中。其中一项实验开始于2014年10月，托尼·魏斯-科瑞也是这项研究的参与者之一。科学家会给早期或是中期的阿尔茨海默氏症患者输入年轻人的血浆，然后观察这些患者在认知能力等方面是否会有所改善。这项研究的实验部分已经于2017年1月结束，目前科学家正在对相关的数据进行分析，相信很快就会公布结果。
除了进行科学研究，托尼·魏斯-科瑞还看到了这其中蕴含的巨大商机。他和其他几名科学家在2014年创办了一家名为Alkahest的公司，致力于研发各类老年疾病，尤其是涉及认知功能衰退的老年疾病的治疗方法。这家公司目前已经获得了数千万美元的投资。
由于医疗卫生条件的改善，全世界的人均寿命正在变得越来越长。随之而来的将会是老年疾病发病率的增高。在这种情况下，寻找老年疾病治疗或者缓解方法的需求正变得愈加迫切。加上越来越多商业资本的流入，相信在未来相当长的一段时间里，从年轻动物血液中寻找逆转衰老的成分这一研究领域仍然将会是一个热点。人类或许永远也找不到让人青春永驻、长生不老的“神药”。但是也许在不久的将来，将会找到或者合成出能够改善老年人记忆、心脏机能和肌肉再生能力的神奇药物。
狗仔卡
发表于 2017-5-24 11:44 PM
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发表于 2017-5-25 11:42 PM
