王立铭·巡山报告｜第十一期：贺建奎被追究刑事责任

源济

第十一期：贺建奎被追究刑事责任

你好，我是王立铭。2020年1月6日，第十一期《巡山报告》又和你见面了。

在过去的这个月，生命科学领域有这么三件大事，我认为你需要知道。

1. 贺建奎被追究刑事责任

2019年12月30日，举世瞩目的“基因编辑婴儿”案件，在深圳市南山区人民法院一审公开宣判。根据新华社的报道，贺建奎等3名被告人，因共同非法实施以生殖为目的的人类胚胎基因编辑和生殖医疗活动，构成非法行医罪，分别被依法追究刑事责任。其中，“基因编辑婴儿”事件的始作俑者——贺建奎，被判处有期徒刑三年，并处罚金人民币三百万元。

这条新闻，像是一个轮回的结束。

2018年11月26日，时任南方科技大学副教授的生物学家贺建奎向全世界宣布，他利用一种名叫CRISPR/cas9的基因编辑技术，修改了一些人类胚胎当中一个名为CCR5的基因序列，而且，两位接受了基因编辑操作的人类女婴“露露”和“娜娜”已经诞生。贺建奎宣称，他进行这项操作的目的，是为了创造天生对艾滋病毒免疫的孩子，帮助这些孩子摆脱被艾滋病威胁的命运。

然而，和贺建奎的最初料想大不相同的是，“基因编辑婴儿”招致了全世界科学共同体和监管部门的猛烈批评。人们普遍认为，这项操作的好处非常可疑，反而给被试者造成了完全不必要的健康风险，违背科学研究和医学的基本伦理要求，“完全可以用疯狂来形容”。针对这件事，我也在第一时间做过专门解读。如果不清楚，你可以去首页搜索“王立铭紧急发声”了解一下。

在那之后，贺建奎在公众视野中彻底消失，但更多的细节逐渐浮出水面。比如说，贺建奎的“基因编辑婴儿”项目，很可能受到了几位美国科学家的支持和协助；他很可能对参与这项研究的受试者施加了威胁和利诱；他的基因编辑操作，也很可能根本就没有实现它宣称的精确编辑基因的效果，反而可能对这几位人类婴儿的遗传物质造成了意外破坏。

一个有意思的细节是，在2018年11月26日当天，贺建奎的百度搜索指数，数十倍于人们耳熟能详的“国民科学家”袁隆平和屠呦呦，甚至高于“国民偶像”黄晓明和Angelababy。

跨越地域和圈层，贺建奎以一种戏剧化的方式，将人为修改人类基因、定制乃至设计人类婴儿，这种可能彻底改变人类世界的技术，呈现在全体中国人面前。对于习惯于享受高科技带来的发展红利，习惯于把科技看成是光明未来和解决方案的这一代中国人来说，这可能是他们第一次感觉到技术进步的黑暗一面。

对我自己来说，其实也就是在“基因编辑婴儿”事件之后，我开始认真考虑为大家持续追踪生命科学的最新进展，把这门科学的光明、黑暗和争议剖析给大家。这其实就是《巡山报告》项目的初心。

在一年多之后，“基因编辑婴儿”案件一审宣判。中国政府以追究刑事责任的方式，表达了自己对这一事件的态度和立场。

我必须得说，“非法行医罪”的判决，可能是中国政府的无奈之举。我们当然需要对这种无视科学和医学伦理、无视受试者健康和尊严的行为，做出严厉惩处。但是与此同时，现有的法律条文中，又没有明文禁止对人类个体的遗传物质进行修改。只有一些相关部委的管理规范可以作为依据，比如卫健委发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》、科技部和卫生部颁发的《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》。这些条例要么年代久远，要么立法规格不高，权威性不足。

这一点倒并不奇怪。法律条文的更新，往往滞后于科学技术的发展和社会规范的演化。这其中的矛盾在科技飞速发展，特别是涉及到人体的生物医学研究飞速发展的当今世界，显得异常突出。拿对人类胚胎进行基因编辑为例，世界上确实有部分国家已经对此立法禁止，比如法国、德国、加拿大。但是同时，也有很多大国没有明确的法律条文加以禁止，包括美国、英国和中国。这几个国家也恰恰是相关科技研究最活跃的国家。

实际上，我们也能想象，就算所有国家同步对此立法，这些法律条文也很难预测和覆盖日新月异的新技术迭代。而如果出台一系列措辞模糊的法律加以笼统的限制，又可能会干扰科学探索的自由。在这个科技爆炸的时代，各国政府、公众、法律和道德体系，如何应对各种可能会改变人类世界的科学发现和技术发明，将会是一个持久而艰难的命题。

我们说回基因编辑婴儿的问题。

套用丘吉尔的名言，贺建奎被判刑并不是结束，这甚至不是结束的开始，充其量，只是开始的结束。

来自全球科学界的愤怒声讨，来自中国管理部门的强烈谴责，还有贺建奎等人将要面临的严厉惩罚，也许足以警示东施效颦的后来者。但是由贺建奎亲手开启的全新历史，却再也无法抹掉重来。

贺建奎以一种小丑的姿态，展示了基因编辑技术被滥用可能带来的后果。但是在善良和理性的人手中，这项技术也同样能够展示巨大的创造力。改良农作物、辅助药物开发、治疗遗传疾病、创造全新的癌症疗法、诊断和治疗感染性疾病、人造器官、再生医学、抗衰老，甚至是延年益寿……在所有这些具体的技术领域，基因编辑技术都有广阔的舞台。

即便是改善人类自身、设计下一代婴儿、创造超级人类个体，这样听起来让人毛骨悚然的应用前景，在基因编辑技术充分改良、监管和伦理与时俱进的条件下，也并非全然没有可想象的空间。毕竟，我们人类其实早就开始用自己的智慧对抗自然选择的力量，改善自身的生存和健康条件了。比如说，我们发明了抗生素，杀死致命的微生物；我们用心脏起搏器，来修复心脏的功能；还有，像避孕套、试管婴儿和产前检查技术，更是早就开始帮助我们调整和改善人类生育繁衍的天然节奏。

那么，下一步，会不会就是基因编辑？

当然，我必须承认，和所有这些技术不同，针对人类遗传物质的操纵技术，将会对人类世界产生真正深远的影响。比如说，它会不会从根子上改变人类的定义，彻底剥夺我们子孙后代对自己生活方式的选择权？它会不会让一部分人的孩子从受精卵时期就赢在起跑线上，塑造永恒的社会不平等？它会不会破坏人类遗传物质的多样性，让我们对未来可能降临的灭顶之灾毫无抵抗力？

这些问题，我不知道答案。而且我相信，没有任何人有现成的答案。

但是恰恰因此，我们需要持续的关注，我们需要广泛的讨论，我们需要在支持科学技术发展的同时，思考这些科学技术的潜在影响，并且做好制度上、观念上和文化上的准备。

2. 逆转2型糖尿病

2019年12月19日，英国纽卡斯尔大学的科学家罗伊·泰勒（Roy Taylor）和他的合作者们，在国际学术期刊《细胞代谢》上发表了一篇论文，为逆转和治愈2型糖尿病提供了全新的解释，指明了全新的方向。

2型糖尿病，是一种不折不扣的世界性流行病。全世界有4.25亿人被这种疾病困扰，每年有超过400万人死于糖尿病引起的各种并发症。在我们中国，2型糖尿病患者超过1.1亿人，每年和糖尿病相关的医疗支出超过6000亿人民币。

但与此同时，2型糖尿病又是一种一旦患上，就几乎不可能逆转和治愈的疾病。只有少数风险较大的治疗方案，比如切除部分胃肠道器官的减肥手术，似乎有一些逆转的效果。对于绝大多数2型糖尿病患者来说，他们能做的仅仅是严格控制饮食，保持规律运动，使用药物控制血糖，来控制和延缓疾病的进展。可想而知，这种没有回头路可言的疾病，对于患者本人、患者的家庭，乃至整个公共卫生系统，都是沉重的负担。

但是在过去几年，有一项研究在严肃地挑战这个传统认知。

2018年，英国的一群科学家发表了一项相当激进的临床研究。他们召集了几百位2型糖尿病患者，让他们停止正常饮食，改吃一种专门设计的、热量极低的食物，连续吃3-5个月。其实严格说起来，应该叫“喝”这种食物才对。因为这种食物是科学家们用脱脂奶粉、大豆蛋白和人工甜味剂调制出来的、类似奶昔一样的饮料，然后再人工添加一些维生素和微量元素。这些糖尿病患者们每天就靠四大杯这样的饮料维生，别的任何食物都不碰。每天，他们大概会摄入800卡路里的热量。这个数字只有正常人饮食的1/3左右。

但是这种激进的措施，却取得了惊人的效果。

科学家们发现，这些糖尿病患者们平均瘦了10公斤左右。与此同时，他们的糖尿病症状也得到了大幅度的改善。有接近一半人的糖尿病被彻底逆转，不光血糖指标恢复了正常，而且也不再需要服用任何糖尿病药物。而且，科学家们还发现，治疗糖尿病的效果，似乎和减肥效果是直接相关的。比如说，减肥超过15公斤的人，接近90%的告别了糖尿病；相反，如果体重没有减轻，或者减轻幅度不到5公斤，那么逆转糖尿病的比例就非常低。

之后，到了2019年年中，同一群科学家再次分析了这些患者，发现至少在试验完成2年后，减肥和逆转糖尿病的效果仍然保持得不错。

但是请注意，问题并没有完全被解决：我们早就知道，肥胖是导致糖尿病的重要风险因素之一，因此减肥能够对抗糖尿病并不太让人吃惊。可为什么这种激进的减肥手段能够取得前所未有的成就，不光能够对抗和控制糖尿病，还能彻底逆转和治愈它呢？

上个月（2019年12月）刚刚发表的这项研究，就是在试图回答这个问题。

这项同样由罗伊·泰勒领导的研究，详细研究了三组不同的人。他们分别是，喝上面咱们提到的特制饮料减肥成功，并且疾病消除的糖尿病患者；喝特制饮料仍然无效的糖尿病患者；以及喝特制饮料减肥成功、疾病治愈，但之后又因为种种原因体重反弹、糖尿病复发的患者。通过比较这三群人的各种生物学指标，研究人员提出了一个相当有说服力的解释。

他们认为，在肥胖人群中，肝脏会生产太多的脂肪分子，并通过血液运往身体各个器官。因此，大量的脂肪会进入人体的胰腺部位，堆积和储存起来。而胰腺存储过多的脂肪，最终会破坏胰腺beta细胞的功能，导致胰岛素系统失灵，糖尿病出现。在喝特制的饮料成功减肥之后，肝脏的脂肪合成、血液的脂肪运输、胰腺的脂肪堆积三个指标同步降低，胰岛素系统因此就恢复了功能。而如果一个人的身体重新增肥，三个指标又会同步上升，导致糖尿病卷土重来。

如果这项全新研究得到更广泛的确认，那么人类就终于获得了一种全面和彻底解决2型糖尿病的方案。而且这个方案还相对简单易行，任何一个基层诊所都可以在简单培训之后开展实施。这对于中国这样的糖尿病大国，同时又是公共卫生系统相对薄弱的国家来说，是一个天大的好消息。

当然了，我还是得提醒你注意，中国人的糖尿病似乎有与众不同之处，可能不能100%照搬西方世界的经验。

比如说，在中国的糖尿病患者中，有相当大比例的人并不肥胖。科学家们分析，这些人的糖尿病，可能更多和中国人的饮食结构有关，比如过多的碳水化合物，特别是精制淀粉的摄入等。因此，当引入新的糖尿病治疗手段的时候，这些差异也必须得到严肃的对待和审慎的处理。

3. 器官移植的新动向

对于很多有严重疾病的患者来说，器官移植是他们最后的生存希望。全世界每年会进行超过10万次器官移植手术，移植的对象包括肝脏、肾脏、骨髓、眼角膜、皮肤、心肺、胰岛等许多人体器官和组织。但是即便如此，对于急需器官移植的危重患者来说，等待和失望几乎是他们的宿命。全世界每天有18人，在等待器官的过程中死亡。在中国，器官移植的供需比例是让人绝望的1：30。

因此，摆脱对器官捐献者的依赖，利用生物学知识，在实验室里从无到有的创造出适合移植的器官，是生命科学非常重要的研究方向。

在2019年末的这段时间，有两项研究非常值得一提。这两项研究都来自中国。

第一项研究，发表于2019年12月19日。这项工作是由中国杭州的一家生命科学技术公司——启函生物——完成的。这家公司的联合创始人，是两位大有来头的人物——美国哈佛医学院的教授、基因编辑技术的领导者之一乔治·邱奇（George Church）和他的博士研究生杨璐菡。而这家公司的愿景，也确实非常惊人。他们希望改造猪的基因组，让猪的器官变得适合人类使用。如果这个目标可以实现，那么器官移植将会彻底告别来源的约束。

让猪的器官适合人类使用，可想而知，是一个非常艰难的任务。在猪的基因组DNA上，残留着一大批入侵病毒的DNA序列。这些被称为“猪逆转录病毒”（PERV）的DNA序列，也许会对人构成威胁。而且，让猪的器官在大小和结构上进一步接近人，也并不容易。更不要说，怎么保证猪的器官进入人体之后不会引发剧烈的排异反应，这么一个巨大的考验了。

早在2017年，杨璐菡和邱奇已经利用基因编辑技术，一次性地祛除了猪基因组上全部的62个猪逆转录病毒残留，扫清了猪器官移植的一大技术障碍。

在过去的这个月（2019年12月），他们又发表了更进一步的研究成果——利用基因编辑技术，不光扫除了病毒残留，移除了猪细胞里几个可能会引起排异反应的蛋白质分子，还把几个帮助降低排异反应的人类基因放进了猪的身体里。这些操作看起来确实降低了器官移植中可能出现的排异反应，距离让猪的器官进入人体又大大前进了一步。

当然，经过这些遗传改造的猪器官是不是真的具备了临床应用价值，还是个未知数。这家公司目前（2020年初）正在测试将这些猪器官移植到猴子身体里，观察后续的反应。考虑到猪和人类之间相当巨大的遗传差别，我猜想，如果我们想要获得更像人的猪器官，更多的基因编辑改造仍然是必须的。

想要创造合适移植的器官，把猪的器官改造得更像人，是一个很好的思路。但与此同时，还有一个相反的思路其实也很有希望，那就是——干脆在猪的体内生长出一个完整的人类器官来。

这就是所谓的“人兽嵌合体”的研究。简单说来，科学家们可以把人的干细胞，像种子一样放进动物的胚胎里，让它伴随着动物的生长发育同步长大，最终形成一个彻头彻尾的人类器官。

我们的《巡山报告》，就曾经提到过一项类似的研究——日本科学家把小鼠的干细胞，注射到天生没有胰腺的大鼠胚胎里，最终就获得了一只身体里长着一颗完整小鼠胰腺的大鼠。可以设想，如果把作为器官载体的大鼠换成猪，把小鼠的干细胞换成人的干细胞，是不是就能通过这个方法，获得一个人类的完整胰腺，然后移植给晚期的糖尿病患者呢？

当然，这个思路目前（2020年1月）还没法成功实现。不光技术上有障碍，行业规范和伦理约束也不允许我们随随便便在动物体内培养一个人的器官。

但是，就在2019年11月28日，一群来自中国科学院的科学家发表了一项研究：他们创造了两只猪-猴的嵌合体，这两只小猪体内，携带着一部分猴子细胞。

当然，这项研究也有它的问题。

特别是在这个阶段的的技术水平下，科学家们虽然能把猴子细胞放进猪的胚胎里，但是其实还没有能力精确地控制这些猴子细胞的数量和位置，更不要说指导它们在猪的身体里长出一个完整的猴子器官来。实际上，在这两只小猪体内，只有差不多1/1000的细胞来自猴子，而且分散在身体各个部位。这个比例，显然还是太低了。还有，这两只小猪虽然顺利诞生，但是在一周后就死亡了。是不是因为猴子细胞死亡的，仍然不得而知。

但是你完全可以设想，如果猪-猴嵌合体能够逐渐完善，那么猪-人嵌合体也就不远了。到那个时候，器官移植将会变得更加安全和方便。毕竟这些嵌合体动物身体里的器官，可是100%由人类细胞构成的。

而且不知道你想到没有，我们这里提到的两个方向的研究，在之后还有融合在一起的机会：一方面，我们可以通过基因编辑，让猪的身体结构和遗传物质更适合人类器官的生长；另一方面，我们可以通过猪-人嵌合体的工作，让人类的完整器官在这些猪的体内顺利发育。双管齐下，也许最终会帮助我们彻底解决器官移植的大难题。

当然了，不管是把猪的器官改造得更像人，还是把人的器官栽种到猪体内，除了技术障碍之外，也确实存在不少伦理方面的争议。可能我们最终不得不面对的一个问题是，如果通过这两个办法，让动物体内有一颗人的大脑该怎么办？我们需要现在就未雨绸缪的禁止这种操作吗？我们会创造出有智慧的生物吗？这些都是值得考虑的问题。

这就是本月的巡山报告。一个月后，我继续为你巡山。