你好，我是王立铭。2022年6月6日，第40期《巡山报告》又重新和你见面了。
在刚刚过去的这段时间里，有这么2件大事，我认为你值得关注。
我们首先聊一个很多人可能都关心的问题：中国本土的新药研发实力到底怎么样？这是个非常大的问题，当然很难一两句话讲明白。但就在2022年5月5日，《Nature Reviews Drug Discovery》杂志发表了一篇总结性的论文，详细梳理了中国本土2010-2020年间创新药物开发的基本面貌，为我们的讨论提供了一个重要的参考。
在进入正题之前，我们先得明确一下怎么定义创新药物研发的能力。这里面有两个事情需要考虑：
第一个是什么叫“创新药物”，这块国内外都有相当一致的判断标准。拿我们常见的小分子化学药物来说，全球市场上首次批准上市的、具备全新化学结构的药物当然就是创新药物，美国药监局一般称为“新分子实体”（NME, new molecular entity），中国药监局定义为化学药品1类新药。结构和成分更复杂的生物制品，比如疫苗、重组蛋白和单克隆抗体药物，也遵循类似的分类逻辑。简单来说就是，一个结构和成分全新的药物，就是创新药物。
第二个是，一款创新药物怎么才叫研发成功，这块国内外的评判标准也是相当一致的。抛开在实验室里进行的大量和长期的基础研究，从监管角度看，新药成功主要是两个大的里程碑：积累足够多的基础研究数据和实验动物数据，提交人体临床试验申请并得到监管机构的许可（IND, investigational new drug application/approval）；在积累足够多的人体临床试验数据后，提交新药上市申请并得到监管机构批准（NDA, new drug application/approval）。前者意味着一款创新药物要正式接受真实人类患者的检验，后者则意味着它被认为确实是一款安全有效的药物。
基于这些定义，我们来看看中国过去10年新药研发的成绩到底如何。
先列几个简单的数字：2010-2020年间，国家药监局收到了1636个新药临床试验申请，2010年有29个，2020年已经达到428个；同样在这10年间，一共批准了58个新药上市，2010年有1个，到了2020年已经达到15个。这两方面的数据增速都相当惊人。其中，绝大多数的临床试验申请（96%）都得到了批准；新药上市申请的通过率也相当高，66个已经完成审查的首次新药上市申请，88%得到了批准。还有，绝大多数的新药申请都来自本土医药研发企业。
为了更好地理解上面这些数字，我们拿美国药监局的数字做个对比：在过去10年间，美国药监局批准的新药临床试验数量，每年大致有四五百个。批准上市的新药数量在持续增长，从2010年的21个增长到2020年的53个。过去10年里的总和是431个，这个数字是中国的7倍多。
从创新药的开发数量上看，中国本土的起点很低，但增速很快。虽然还是明显落后于全球新药开发的绝对高地美国，但差距已经在快速的缩小了（2010年是1：21；2020年是15：53）。
还有一个明显的进步，是新药监管审批流程。在2010年前，创新药物的本土研发力量极其薄弱，相应的新药监管审批流程也就比较原始和冗长。在2015年毕井泉担任国家药监局局长后，经过一系列重大改革（特别是2015年发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，和2017年发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》），国内的新药审批程序开始明显规范和提速。
改革之后，新药临床试验审批时间从平均501天提速到88天，新药上市审批时间也从924天提速到483天。作为对比，美国药监局的临床试验审批和新药上市审批时间大致在30天和300天左右，尽管仍然有差距，但已经相当接近。
这里有个细节特别需要注意，在2018年之后，中国药监局也采取了新药临床试验的默示许可制度，收到申请60天内如果没有驳回或质疑，药企就可以按计划开展临床试验[1]。美国药监局很早就在执行类似的制度，时限是更短的30天。
类比一下，这种默示许可制度有点类似股票上市从审核制改成注册制，在新药研发的入口不再设置严苛的审查，靠最终的真实临床数据来说话，当然会大大促进新药研发的繁荣。
上面说的这两点，新药研发数量大大增加，新药审批程序大大提速，都是过去10年中国本土新药研发领域的重大变化。
那么，除了上面说的进步之外，有没有需要提升和优化的地方呢？当然有。一个明显的现象是，这10年里本土研发的首创新药，或者first-in-class新药，数量有限；相反，绝大多数新药都集中在少数几个成熟的药物靶点上，同质化竞争激烈。
要说明这个问题，我们得重新回到创新药物的定义。刚刚我们提到，对小分子化学药物来说，首次批准上市的、具备全新化学结构的药物就是创新药物；生物制品类的药物也有类似的分类。根据这个定义，只要一款小分子化学药物的化学结构和之前药物不一样，哪怕就差一个原子，它也是创新药物。这个定义是准确的，但有点过于宽泛。在考虑新药研发问题的时候，我们还需要再细化一下这个分类。
简单来说，我们可以把创新药物分成首创药物（first-in-class药物）和快速跟随药物（fast-follow药物）两大类，后者经常又会被称为me-too药物，也就是”我也有药物”。
首创药物指的是作用机制全新的药物，甚至是治疗某种疾病的第一款药物。一般而言，它的出现依赖于全新的生物医学基础研究进展或者技术突破，从研发到生产都有大量的未知挑战需要克服。
咱们拿近2年最引人瞩目的新冠药物研发来说，辉瑞公司的Paxlovid就是一款首创药物，这款药物含有两个活性成分，其中nirmatrelvir抑制了新冠病毒的3CL蛋白酶，从而干扰了新冠病毒的自我复制，这是一个全新的药物作用机制，也是nirmatrelvir第一次被用于治疗人类疾病。另一个成分ritonavir则是一款艾滋病老药，主要作用是阻止前者的体内降解，增加药物作用时间。已经上市的两款新冠病毒RNA疫苗（一款来自Moderna公司，一款则由BioNTech和辉瑞联合开发），也属于这样的首创药物。
另一类快速跟随药物，则指的是在首创药物基础上的微创新。有人已经证明了某种药物作用于某个药物靶点可以治疗某类疾病，那我可以在这个基础上，对药物的化学结构进行微调，绕过专利保护，但还是作用于同一药物靶点和疾病类型，这就是一个快速跟随药物的典型形态。
我们还是拿新冠药物做个例子。你可能还有印象，2020年美国药企吉利德科学（Gilead Sciences）开发了一款新冠药物瑞德西韦（remdesivir），一度被叫作“人民的希望”。这款药物的作用机理是抑制新冠病毒RNA聚合酶(RdRp)的功能，从而阻止病毒的自我复制，这是一款首创药物。在2021年，中国研究者通过微调瑞德西韦的化学结构，找到一款作用机制类似，某些方面可能更有优势的新药（比如无须静脉注射，可以口服）[2]。这款名叫VV116的药物目前正在进行临床试验，可能很快也会在国内上市。这就是一个典型的快速跟随药物。
从治病救人的角度说，首创药物和快速跟随药物没有本质的区别，毕竟医生和患者在乎的是药物的疗效、安全性和价格，并不真的关心哪个药物最先被研发出来的。实际上还有不少例子证明，快速跟随的药物反而有后发优势：疗效和安全性更好，价格更低。
但从另一个角度看，如果我们考虑的是创新药物开发能力的高低，那这两者的差异就很大了。打个比方，在莱特兄弟之前，没有人知道人类还能制造比空气重、但能自主飞行的机器。莱特兄弟是冒着巨大的未知风险在做这样的尝试，一路需要克服的理论和技术障碍，以及心理压力都是巨大的。但一旦莱特兄弟首飞成功，后人在他们基础上重复飞行一次，或者做技术优化让飞机更轻、飞得更快更稳，那就是技术层面的优化了。这些也很重要，但挑战要小得多。这也是为什么，一般而言，人们通常只记得住谁是“第一个”。
新药研发其实也是同样的道理。一款首创新药的发明往往意味着，药物研究者们找到了治疗某种疾病的全新生物学机制。研究者根据这些机制，确定了有效的药物靶点和候选药物。在此基础上，他们完成全新的临床试验设计和验证。这背后需要一整套基础研究、药物发现、技术转化、临床测试系统的支持。相较而言，想要开发一款快速跟随药物，通常在首创药物上“小修小补”就可以，难度和成本都要低得多。
那过去10年，中国开发了多少首创新药呢？一共有3款。分别是治疗银屑病的药物苯维莫德（benvitimod），治疗慢性肾病引起的贫血药物罗沙司他（roxadustat），治疗阿尔茨海默症的药物甘露特纳（sodium oligomannurarate ）。
这些首创新药在所有获批的新药数量当中，占比5%。相比之下，美国药监局每年批准的新药中，有30%-40%是首创新药。以2020年为例，美国53个获批新药中，有21个是全新机制的首创新药[3]。
而且即便这三个首创新药，也存在一定的争议。
苯维莫德这款药物的表现还是相当不错的。在国内上市后，它在北美也完成了3期临床试验，并在2021年底发表了积极的临床试验结果[4]。在2022年5月，它也获得了美国药监局的正式批准上市销售。
罗沙司他这款药物的开发者其实是美国公司珐博进（FibroGen）和欧洲公司阿斯利康（AstraZeneca）。这款药物在中国上市数年后，在美国的上市之路并不顺利。2021年8月，美国药监局正式拒绝了它的上市申请。[5]这背后的原因很可能跟罗沙司他的潜在安全风险有关[6]。
甘露特纳是一种海藻提取物，能够改善阿尔茨海默症患者的认知障碍。但是，这款药物上市之后就争议不断，有不少人怀疑其临床数据是否有说服力[7]，最近它的海外临床试验也暂时中止了[8]。
而和首创药物缺乏相对应的，是少数几个成熟靶点上聚集了太多的快速跟随药物。一个著名的例子就是革命性的癌症免疫药物。这类药物针对的是一对免疫系统的刹车蛋白PD-1/PD-L1，能够重新激活免疫机能，杀伤癌细胞，在很多类型的癌症中都证明了疗效。
2014年，美国药监局批准了两款PD-1药物上市，分别来自默沙东和施贵宝两家美国公司。截至2022年，一共批准了7款类似的药物上市。而在国内，除了上述几款药物被批准进口之外，另外还有8家本土企业开发的PD-1/PD-L1药物已经获得了批准。还在临床试验中的类似药物多达近百个。甚至有专业人士评价，国内的癌症免疫药物已经到了“用PD-1洗澡”的程度。高度同质化的竞争本身当然可以进一步压低药价，为患者提供更多样化的选择，但这也不可避免地造成了临床资源的浪费。
根据这些分析，那我们对中国本土新药研发的实力，应该就能得到一个全面和客观的理解了。
进步是毋庸置疑的，这十年来国内监管环境的改善，大量资本和研发人才的进入，显著提升了国内新药研发的能力。10年前，一款创新药物上市了，往往能上新闻头条，请到高层领导亲临。到了2022年，一年十几款新药上市已经不再是什么新闻。
国内也涌现出了一批像恒瑞、百济神州、贝达药业这样的创新药开发企业。10年前，中国的一些患者想要用药只有两个选择：要么等待昂贵的进口药进入中国市场，要么等待进口药专利过期国内跟进仿制。现在他们有了更多、更及时和更便宜的选择。
看到进步的同时，有一些问题也需要引起足够的重视。首创新药的缺乏，以及围绕少数药物靶点的过度竞争，两件事都在说明我们国内对于药物源头创新的能力比较薄弱。
这些能力的补充绝非一朝一夕的功夫，它需要国内生物医学基础研究、人才培养、生产质控、监管政策、临床试验设计和评估等方方面面的进步，也需要有更多的药物开发者有勇气去挑战从未被前人征服的目标。
说到底，中国创新药物研发的状态是：整体进步明显，源头创新不足。面向下一个十年乃至一百年，中国本土的生物医学从业者，还有漫漫征途需要披荆斩棘。
我要介绍的第二项研究也是和健康直接相关，但主角不是药物，而是一种广为人知的减肥方式：轻断食[9]。
说到减肥这个词，你首先想到的可能是对你个人的价值和影响。毕竟在全民身材焦虑、过半成年人确实存在超重问题的时代，减肥是一个特别能抓眼球的话题。但我要事先说明，这项研究的结论对你个人当然会有价值，但我选择在《巡山报告》里介绍这项研究，更是因为它提供了一个临床研究的优秀范例，也对减肥领域内长期存在的科学争议，提供了一个相对清晰的解答。
这个争议的核心是一个已经广为流传的概念，“轻断食”。更学术的叫法是“限制时间的进食”（time-restricted eating）或者“间歇性饥饿”（intermittent fasting）。大概意思是说，要打破一日三餐的固定进食规律，人为创造出一段比较长的饥饿时间，起到减肥和改善代谢疾病的作用。
更具体说，也有两个常见的方法，一个是按天计算的，比如5:2方案，就是五天正常吃饭，两天要把进食量限制到正常水平的1/3左右；一个是按小时计算的，比如168方案，就是每天白天的8个小时内正常吃饭，剩下16个小时不吃东西。当然你肯定理解不管是5:2还是168，本身时间段的选择都是挺随意的，主要是为了适配现代人的工作和生活规律。其实除了上面两种常见的，还有诸如6:1方案、隔日节食方案、1212方案等等。具体含义，咱们很容易能推测出来。
在过去这些年，轻断食方案确实在各种场合大行其道，成了不少都市白领的减肥宝典。也确实有不少严肃的人体临床研究证明，各种轻断食方案也确实可以有效地降低体重，减少体脂含量，还能改善包括腰围、体脂含量、血压、血糖、血脂、脂肪肝等等重要的代谢指标[10]。
但这里有个非常关键的问题一直没有搞得很清楚：轻断食的减肥效果，到底是因为严格的控制饮食节奏，还是因为单纯的少吃？
说得更具体一点，不管是5:2还是168方案，都需要人们在相当长的一段时间内，不吃东西或者少吃东西。这段时间内的能量摄入肯定是大大降低了。那如果其他时间段正常吃饭的话，就意味着这些人总的能量摄入降低了。基于能量守恒定律，人体摄入的能量低了，消耗的能量保持不变，那自然会减肥。整个事情和轻断食本身的理念看起来好像没有什么关系。比如2020年有项研究就发现，如果在轻断食方案中，允许人们在非断食时间内随便敞开了吃，那减肥效果会变得微乎其微[11]。
让问题变得更复杂的，是人类行为本身的复杂性。和动物模型的研究不同，研究者们想要在严格限定的条件下，对人的行为做长期的干预和观察是不可能的。所以，上面讲到的这些研究往往持续时间只有几周到几个月，效果的持续性很难保证。还有，和高度同质化的实验动物不同，每个比较胖的人都有自己独特的发胖原因。临床研究的结论，往往高度依赖于对受试者的选择，和受试者对自己饮食的控制和汇报。可想而知，数据质量很难达到理想效果。我们随便打个比方，如果有个接受168方案的受试者，晚上实在饿得受不了了，偷吃了半片面包，他有多大概率会真的汇报给研究者知道？
本期《巡山报告》，我们介绍的这项研究，来自南方医科大学南方医院内分泌科的张惠杰团队。他们尽可能设计了一个长期的、合理的、观察非常细致的临床试验，试图来解决轻断食的减肥效果争议。研究结论，这里我们先按下不表，看看他们的试验设计做到了什么。
首先，他们通过网络招募和线下筛选，确定了139个肥胖症患者进入临床试验。他们被随机分成两组，并保证每天摄入的能量水平一样，都是正常水平的75%左右，也就是吃七分饱。区别在于，一组随便什么时候吃，另一组必须在每天早上八点到下午四点这8个小时内吃。这组对照实验的研究时间长达12个月，这也是同类研究中非常罕见的。
你可能会问，怎么保证这些受试者，严格遵循试验设计的方案来进食呢？在这方面，研究者们做了大量细致的工作。试验开始前，为受试者提供健康教育和减肥菜谱的建议；在试验的前半年，每个受试者需要每天给自己的食物拍照上传并且记录时间，还需要每2天接受一次电话随访，每两周和健康指导面谈一次。研究者们还给受试者提供了能量较低的代餐奶昔，来帮助大家克服节食带来的饥饿感。
所有这些措施，确实很好地保证了绝大多数（85%）的受试者，能够很好地坚持这些饮食干预措施一直到试验结束。我们也看到，在试验的后半年，上述严格的监控程序放松之后，受试者的体重确实有轻微的反弹，但整体控制效果，还是比较理想的。
好，介绍了整个试验的设计，那么，结果如何呢？
研究发现，两组受试者的体重都有了显著下降（单纯节食平均下降6.3kg，轻断食平均下降8.0kg；请注意两个平均值虽然看起来有3斤多的差异，但两组数据没有统计学意义上的显著性，可以理解为存在异常偏差的少数样本导致了平均值的差异）。体脂含量、内脏脂肪堆积、血压、血糖、血脂指标也都有了显著改善。两种方法的不良反应也都非常轻微。但请注意，两组受试者的改善程度没有任何统计学差异。也就是说，只要控制饮食到7成饱，什么时候吃根本不重要，伟大的能量守恒定律才是这些轻断食方案背后的推手。
这项研究对我们有什么启发呢？
我们知道，肥胖已经成为世界性的重大健康威胁之一，而且还有愈演愈烈的趋势。以美国为例，超过40%的成年人符合肥胖症定义（BMI指数超过30），超过70%的成年人体重超标（BMI超过27）。请注意，肥胖并不仅仅是不美观和行动不方便的问题，它是大量疾病的高风险因素，比如心血管疾病、中风、各种癌症等等。
更要命的是，肥胖这种疾病是和食物丰富、无须高强度体力劳动的现代生活方式密切相关的，是和人类长期的进化历史相关的，确实也很难找到简单易行的解决方案。谁都知道管住嘴、迈开腿是最好的减肥方法。根源还是能量守恒定律，但现实是这套方法真没有多少人能够持之以恒的实行。
轻断食的思路给了人们不少希望，因为它操作起来更有仪式感，也不需要每顿饭都小心翼翼地衡量。断食时间之外还可能放开吃东西。这项研究用相当扎实的数据告诉我们，对轻断食的价值也不能有过高的幻想，它的本质还是得严格控制进食量。可想而知，人们坚持起来也不会特别容易。一句话总结就是，减肥没有什么轻松易行的捷径。
因此，除了生活方式管理之外，我们可能需要更加关注其他的减肥手段。不少更激烈的医学干预手段确实也有效果，比如减重手术（特别是袖状胃切除和胃旁路手术），能够用手术方法改变胃的体积和食物消化吸收的能力，对于极端肥胖的患者来说效果不错。
近几年来，几种原本针对2型糖尿病开发的注射类药物，比如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等（它们都属于GLP-1类似物），也被证明在控制血糖之外，有很好的减肥效果，已经被相当广泛的应用[12]。
就在2022年4月28日，美国礼来公司开发的一款新药Tirzepatide，结束了3期临床试验，在72周的研究中，能够减去受试者接近50斤的重量（约22.5%的总体重）[13]。这是有史以来的众多减肥药物当中，减肥效果最为惊人的一款药物。它的作用机制是模拟两种人体肠道分泌的，能够有效抑制食欲的激素，GIP和GLP-1。当然，上面这些药物有一个共同的麻烦是需要注射使用，不方便也不够安全。未来，是否有可能开发针对这些机制的口服药物，也是一个特别值得关注的方向。
当然，这个问题还可以反过来想。涉及对生活方式和行为的干预，有没有更好的办法？前面我们也提到这一点，想要在人群中验证轻断食的效果非常不容易，人不是实验动物，思想和行为很难被严格控制。在控制饮食、增加运动，这些和人类好吃懒做的本能，直接抵触的问题上，尤其如此。
有没有一些新技术，可以帮助我们增加这方面的可行性呢？比如我们讲到的这项研究，研究者们针对受试者难以长期遵循节食要求的这个痛点，采取了组合拳的方法：事先反复教育，过程中定期回访加强，还用拍照上传手机App提交的方法进一步强化行为。
那么，这些技术是否可以用于帮助我们更好地干预人类的生活方式呢？应该是可以的。举一个例子，用智能手表的用户肯定有印象，手表会检测用户的身体状态。如果坐的时间太长，会提醒要站起来活动一下。苹果手表还会用三个环来提醒用户的每日活动够不够。目前的医疗市场上，也已经有几个临床证明能够治疗行为相关疾病的数字产品。比如Akili Interactive的一款视频游戏，可以用于治疗儿童的多动症和注意力缺陷[14]；Pear Therapeutics的一款手机App可以用于治疗酒精成瘾，其原理是让使用者在App里记录生活习惯和酒精使用的频次，如果控制达标还会获得App提供的小奖励[15]。
当然你也可以看到，上述这些应用对生活方式的干预手段还是非常简单粗糙的。也就是说，做不到个性化，也谈不上真正理解人性的痛点。但我们也可以猜测，伴随着可穿戴设备、人工智能、VR/AR这些技术的进步，算法确实有可能更好地掌握我们的生活习惯，甚至做到比我们更懂自己的身体和情绪，然后有的放矢地提供个性化建议。这可能也是肥胖这类生活方式疾病未来的重要出路之一。
好了，这就是本期巡山的全部内容，下个月6号，我们不见不散。
参考文献
[1]https://www.ccfdie.org/cn/yjxx/yphzp/webinfo/2018/11/1523845388498604.htm
[2]https://www.nature.com/articles/s41422-021-00570-1
[3]https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/new-drug-therapy-approvals-2020#first-in-class
[4]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34879448/
[5] https://investor.fibrogen.com/ne ... a-roxadustat-anemia
[6] https://www.fda.gov/media/152124/download
[7]https://www.science.org/content/blog-post/more-unfortunately-chinese-alzheimer-s-drug-approval
[8]https://www.fiercepharma.com/pharma/controversial-china-made-alzheimers-drug-aborts-global-clinical-trial-capital-raise-hits
[9]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2114833
[10]https://www.annualreviews.org/doi/pdf/10.1146/annurev-nutr-052020-041327
[11]https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2771095
[12]https://www.science.org/content/blog-post/glp-1-and-obesity
[13]https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-tirzepatide-delivered-225-weight-loss-adults-obesity-or
[14]https://www.akiliinteractive.com/
[15]https://peartherapeutics.com/ 
狗仔卡
发表于 2024-8-24 10:18 AM
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