王立铭·巡山报告｜第六十期：抗衰老新发现，来自癌症研究的启示

源济

第六十期：抗衰老新发现，来自癌症研究的启示

你好，我是王立铭。2024年2月6日，第六十期《巡山报告》又和你见面了。

衰老和长寿是咱们《巡山报告》的核心话题之一。这不光是因为长生不老是每个人类个体的永恒梦想，更是因为衰老本身就是大多数现代流行疾病的最重要风险因素之一。

比如，60岁以上老年人的癌症发病率比20岁年轻人高出了约40倍[1]；90岁老人的阿尔茨海默病的发病率是60岁以下人群的50倍[2]。因此，延缓和逆转衰老在更为科幻的场景里也许意味着人类永生，而在更现实的场景里则也许能帮助我们釜底抽薪地预防许多疾病的发生，大大降低人类的疾病负担。

这一期《巡山报告》，我们将重点讨论两项抗衰老领域的重要新发现。究其根源，它们都是来自癌症领域的研究。

透明质酸延长寿命

第一项研究中，美国罗切斯特大学的研究者们巧妙地利用了“裸鼹鼠几乎不患癌症”的现象，在小鼠模型中成功地实现了寿命的延长。

裸鼹鼠是哺乳动物世界的异类。这种生活在东非的地下穴居动物长相丑陋，浑身几乎没有毛发，也失去了视力和对疼痛的感觉，但却惊人的长寿——相比和它们体型接近的老鼠，裸鼹鼠的寿命可达惊人的30年，差不多是老鼠的10倍，相当于人类的200岁。而且它一生中几乎不会患上癌症，伴随年龄增加，身体机能衰退的速度也非常缓慢。

很多人因此认为，如果我们理解了裸鼹鼠的长寿秘诀，就能帮助我们实现人类的长寿[3]。

2009年，研究者们首次发现，裸鼹鼠极低的癌症发生率可能和这个物种一种叫做“早期接触抑制”的现象有关系[4]。

简单来说，在动物体中，正常的细胞分裂繁殖到一定密度、细胞开始彼此密切接触的时候会放缓自身的生长和繁殖，避免细胞密度过大影响身体机能。这种现象就被称为“接触抑制”（contact inhibition）。相应的，正常细胞想要变成癌细胞，解除这种接触抑制机制是至关重要的一步。

而研究者们发现，相比小鼠细胞，裸鼹鼠细胞的接触抑制要猛烈得多——在一个培养皿中，普通的裸鼹鼠细胞繁殖到5万个就会停止分裂，而小鼠细胞则可以进一步增殖到超过20万个细胞。如此强烈的接触抑制现象，也许显著增加了裸鼹鼠细胞的癌化难度。

到了2013年，研究者们进一步揭示了这背后的机理[5]。他们发现，相比其他哺乳动物细胞，裸鼹鼠细胞在实验室培养时会分泌大量粘稠的物质，经过鉴定，发现是超大分子量的透明质酸（HA, hyaluronan）。

这种物质你可能非常熟悉，它还有个更加通俗常见的名字——玻尿酸。透明质酸是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖两种糖分子，以糖苷键交替连接而成的一种线性多聚糖[6]。它们构成了动物体内细胞之间的主要填充物，当然，也参与了细胞间接触抑制的过程。

值得注意的是——裸鼹鼠细胞分泌的透明质酸分子量巨大，长度可以达到四五万个糖分子，而相比之下，人体分泌的透明质酸的长度往往只有几千个糖分子。

这种超长的透明质酸分子解释了为何裸鼹鼠细胞培养时会出现粘稠物质。而研究者们也怀疑，它就是裸鼹鼠不患癌的物质基础。实际上，研究者们确实发现，如果用透明质酸酶消化降解这些粘稠物质，裸鼹鼠细胞的生长密度可以大大提高，而细胞癌化的能力也确实大大增强了。

那么这种特殊的物质——高分子量透明质酸——是不是就是裸鼹鼠长寿的原因呢？

想要回答这个问题，最好的方法莫过于让其他动物也制造这种物质，再观察对寿命和健康的影响。2023年8月，罗切斯特大学的研究者们在《自然》杂志发表了一项研究，做了这样的尝试[7]。

他们利用遗传学工具，把裸鼹鼠特有的透明质酸合成酶（nmrHas2）装入小鼠体内，并且在小鼠发育完成后启动基因表达，在小鼠体内的各种组织、器官，包括肌肉、肾脏和肠道内，生产高分子量透明质酸。正如之前的研究所推测的那样，小鼠的癌症发生率有了显著的降低。

比如，在27个月大的老年小鼠中，表达裸鼹鼠透明质酸合成酶的小鼠有49%患癌，而对照组的比例则是83%。另外，如果用化学毒物（DMBA/TPA）诱发皮肤癌，也能看到携带裸鼹鼠透明质酸合成酶的小鼠患癌概率下降了一半。

而更为引人瞩目的则是小鼠的寿命也得到了延长：寿命中位数提高了4.4%，最高寿命提高了12.2%。这已经是非常了不起的变化了。作为对比，著名的抗衰老药物雷帕霉素服用后能够提高小鼠7%的中位寿命和17%的最高寿命[8]。此外，小鼠的健康指标，包括力量、运动能力、协调性、骨密度、视力听力等等，也都有相应的改善。

值得注意的是，寿命延长的结果，看起来并不仅仅是因为小鼠更不容易患癌，而是源自某种更系统和全面的身体机能改善。研究者们比较了多个不同组织的基因表达水平的变化，发现有了裸鼹鼠的高分子量透明质酸之后，伴随着衰老过程，小鼠的基因表达变化要更加温和和迟缓。

而且，小鼠体内的炎症水平也大大降低，不光引起炎症的免疫细胞活动大大下降，肠道内的免疫环境也得到了改善。人们早已知道，持续和失控的炎症反应是衰老的重要标志之一，能够让动物体摆脱炎症反应困扰，也许是这些小鼠寿命和健康得到改善的原因。

当然，这么一路讨论下来，到底高分子量透明质酸究竟是如何抑制肿瘤生长、降低炎症反应、延长动物寿命的，具体细节仍然相当模糊。有研究提示，它可能可以直接结合某些细胞表面的蛋白质，影响细胞内许多信号转导过程[9]。

当然，这些研究最重要的提示，我认为是，让研究者们开始重视细胞外环境对细胞、器官组织和动物个体的影响。

我们传统上把人体看作是几十万亿个细胞按照特定的时空结构精密堆积的产物，而忽略了每一枚细胞之外都包裹着包括透明质酸在内的许多生物大分子。

换句话说，我们不妨把人体看成是一团由透明质酸等物质形成的粘液，其中浸泡着几十万亿个功能和形态不同的细胞。这团粘液构成了人体的基础，也构成了每一个细胞生存和相互交流的载体。通过理解和改变这团粘液的某些特性，我们确实有可能更好的理解和对抗衰老。

CAR-T细胞抗衰老

我们要讨论的另一项抗衰老研究，也和癌症有关。国内四川大学华西医学院的科学家们刚刚开发了一种CAR-T工具，专门识别和杀伤动物体内的衰老细胞，以起到抗衰延寿的目的。

CAR-T在抗肿瘤领域是个不折不扣的明星概念。所谓CAR-T，全称叫作“嵌合体抗原受体-T细胞”（Chimeric Antigen Receptor T-Cell）。它指的是从患者体内提取具备细胞杀伤功能的T细胞，在细胞内转入经过人工改造的一个抗原受体（CAR）基因。这个抗原受体插入T细胞的细胞膜上——暴露在细胞外的受体结构能够识别某种特定的蛋白质目标，而留在细胞内的一段则可以在受体结合后激活T细胞，开启杀伤功能。这样一来，这些经过改造的T细胞重新输入人体后，就可以在CAR的指导下识别并杀伤那些携带特定蛋白质目标的癌症细胞了[10]。

CAR-T一个特别重要的应用是各种源自B细胞的血液肿瘤，比如，弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等。这是因为，所有B细胞都携带一个特征性的蛋白质标签——CD19。因此，只要针对CD19这个蛋白质设计CAR-T，就能高效杀伤所有B细胞——既包括癌变的B细胞，也包括正常B细胞。而后者可以通过输血等手段加以挽救。

2011年，一位六岁小女孩Emily Whitehead成为了首位接受CAR-T治疗的儿童肿瘤患者，她的肿瘤被彻底根除并健康生存至今。2023年，她进入了美国宾州大学读书，而这正是她当年接受CAR-T治疗的地方[11]。

CAR-T用于癌症治疗的逻辑是显而易见的——寻找肿瘤细胞特殊的蛋白质标记，针对它设计改造CAR-T，将CAR-T细胞输入患者体内杀死肿瘤。但CAR-T和衰老长寿又有什么关系呢？

这就要说到衰老过程的另一个重要特征了——衰老细胞的出现和积累。

衰老细胞是动物体内大多数细胞的必然归宿——伴随着细胞分裂次数的增加和细胞存活时间的延伸，很多细胞会逐渐死亡，但有更多的细胞会进入所谓衰老状态：细胞停止生长和继续分裂，细胞的结构逐渐崩塌，细胞功能逐渐失调，并且开始向细胞外分泌各种有毒害的物质。而且，很多研究者认为，就像一个发霉的苹果能败坏整箱苹果，衰老细胞能干扰其他正常细胞的功能，逐渐把整个动物体拖入衰老的深渊[12]。

那么，一个自然的思路当然是：如果有办法专门清除这些衰老细胞，是否就可以让人体重回年轻态？

2015年，美国梅奥诊所的科学家们做了这样的尝试。他们分析比较了衰老细胞和正常细胞的差异，并且通过化合物筛选找到了两种药物的组合（D+Q，达沙替尼+槲皮素），这两种药物的组合能够特异性地杀死衰老细胞，但对正常细胞没有干扰[13]。

2019年，这些研究者们又在14位特发性肺纤维化的患者身上尝试了D+Q药物组合的效果，发现安全性良好，而且看到了一些临床指标的改善[14]。直到现在，这类专门针对衰老细胞的药物都仍然是抗衰老研究的重点方向。

结合刚刚我们讨论的CAR-T，你可能马上会意识到，CAR-T本质上不就是一种专门识别和杀死特定细胞的工具么？如果装上识别肿瘤细胞的CAR，它就是抗癌神器；装上识别衰老细胞的CAR，它当然也可以是抗衰老药物。当然，这里的核心是发现哪些蛋白质分子是衰老细胞所特有的。

在这个思路的指引下，2020年，美国斯隆凯特林癌症中心的科学家发明了第一个靶向衰老细胞的CAR-T[15]。研究者在不同的小鼠衰老细胞模型中检测了基因表达的情况，然后对比正常细胞，发现uPAR这个蛋白质，在不同的衰老细胞中均有高表达，在正常细胞中却很少。

研究者们因此设计制造了针对uPAR的CAR-T细胞，输入小鼠体内后，确实能够发挥清除衰老细胞的作用。比如，在肝纤维化的疾病模型中，肝脏里累积的大量衰老细胞都可以被CAR-T细胞清除，肝脏功能也得到了部分恢复。

2023年9月，华西医学院的研究者又发现了另一个衰老细胞特有的蛋白质标记——NKG2D[16]。利用同样的思路，他们也开发了靶向NKG2D蛋白质的CAR-T细胞。在输入小鼠体内后，小鼠多个器官的衰老细胞都得到了有效清除。

更重要的是，这一次研究者还在年老的小鼠中做了测试，发现CAR-T疗法不光安全，而且还显著恢复了年老小鼠的身体机能，比如肌肉力量、运动能力、不同组织的细胞密度等。研究者们甚至还在两种灵长类动物中测试了CAR-T的安全性和有效性。

看起来，利用CAR-T手段清除衰老细胞，不光对特定器官的疾病有效，也确实有可能逆转全身性的衰老问题。

你可能对CAR-T在抗肿瘤领域的局限性有所耳闻。虽然在血液肿瘤中高歌猛进，但CAR-T至今在各种实体肿瘤中都铩羽而归。这可能是因为实体肿瘤的特殊微环境能够阻止T细胞的有效进入，干扰和抑制T细胞的功能，甚至杀死这些T细胞。因此，如何让CAR-T疗法应用于更多的肿瘤类型是个相当棘手的技术问题[17]。

但请注意，CAR-T的抗衰老应用反而可能不存在这样的应用障碍。因为衰老细胞往往分散在正常细胞之间，也不会形成特定的结构阻止T细胞的进入。靶向衰老细胞的CAR-T反而更有可能在更多衰老相关疾病、甚至延长寿命方面有更大的用武之地。

这就是本期《巡山报告》我想和你分享的话题——来自肿瘤领域的研究，提示了两种抵抗衰老、延长寿命的新思路。我也期待未来和你分享更多帮助我们逆转衰老、延长寿命的全新研究发现。

我是王立铭。下个月6号，我再次为你巡山。

参考资料

[1] National Cancer Institute. (2023). Age and Cancer Risk. https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/age
[2] Qiu, C., Kivipelto, M., & von Strauss, E. (2009). Epidemiology of Alzheimer's disease: occurrence, determinants, and strategies toward intervention. Dialogues in clinical neuroscience, 11(2), 111–128.
[3] Wikimedia. (2023). Naked Mole-rat. https://en.wikipedia.org/wiki/Naked_mole-rat
[4] Seluanov, A., Hine, C., Azpurua, J., Feigenson, M., Bozzella, M., Mao, Z., Catania, K. C., & Gorbunova, V. (2009). Hypersensitivity to contact inhibition provides a clue to cancer resistance of naked mole-rat. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106(46), 19352–19357.
[5] Tian, X., Azpurua, J., Hine, C., Vaidya, A., Myakishev-Rempel, M., Ablaeva, J., Mao, Z., Nevo, E., Gorbunova, V., & Seluanov, A. (2013). High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat. Nature (London), 499(7458), 346–349.
[6] Petrey, A. C., & de la Motte, C. A. (2014). Hyaluronan, a crucial regulator of inflammation. Frontiers in Immunology, 5, 101–101.
[7] Zhang, Z., Tian, X., Lu, J. Y., Boit, K., Ablaeva, J., Zakusilo, F. T., Emmrich, S., Firsanov, D., Rydkina, E., Biashad, S. A., Lu, Q., Tyshkovskiy, A., Gladyshev, V. N., Horvath, S., Seluanov, A., & Gorbunova, V. (2023). Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice. Nature (London), 621(7977), 196–205.
[8] Nelson, J. F., Carter, C. S., Pahor, M., Frenkel, K., Miller, R. A., Nadon, N. L., Wilkinson, J. E., Fernandez, E., Javors, M. A., Flurkey, K., Astle, C. M., Sharp, Z. D., Harrison, D. E., & Strong, R. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature (London), 460(7253), 392–395.
[9] Liu, M., Tolg, C., & Turley, E. (2019). Dissecting the Dual Nature of Hyaluronan in the Tumor Microenvironment. Frontiers in immunology, 10, 947.
[10] National Cancer Institute. (2023). CAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers. https://www.cancer.gov/about-can ... esearch/car-t-cells
[11] PENN Center For Innovation. (2023). Good Morning America features story of Emily Whitehead, the first pediatric patient to receive CAR T cell therapy. https://pci.upenn.edu/good-morni ... car-t-cell-therapy/
[12] Kumari, R., & Jat, P. (2021). Mechanisms of Cellular Senescence: Cell Cycle Arrest and Senescence Associated Secretory Phenotype. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9, 645593–645593.
[13] Zhu, Y., Tchkonia, T., Pirtskhalava, T., Gower, A. C., Ding, H., Giorgadze, N., Palmer, A. K., Ikeno, Y., Hubbard, G. B., Lenburg, M., O'Hara, S. P., LaRusso, N. F., Miller, J. D., Roos, C. M., Verzosa, G. C., LeBrasseur, N. K., Wren, J. D., Farr, J. N., Khosla, S., Stout, M. B., … Kirkland, J. L. (2015). The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging cell, 14(4), 644–658.
[14] Hickson, L. J., Langhi Prata, L. G. P., Bobart, S. A., Evans, T. K., Giorgadze, N., Hashmi, S. K., Herrmann, S. M., Jensen, M. D., Jia, Q., Jordan, K. L., Kellogg, T. A., Khosla, S., Koerber, D. M., Lagnado, A. B., Lawson, D. K., LeBrasseur, N. K., Lerman, L. O., McDonald, K. M., McKenzie, T. J., Passos, J. F., … Kirkland, J. L. (2019). Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine, 47, 446–456.
[15] Amor, C., Feucht, J., Leibold, J., Ho, Y.-J., Zhu, C., Alonso-Curbelo, D., Mansilla-Soto, J., Boyer, J. A., Li, X., Giavridis, T., Kulick, A., Houlihan, S., Peerschke, E., Friedman, S. L., Ponomarev, V., Piersigilli, A., Sadelain, M., & Lowe, S. W. (2020). Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature (London), 583(7814), 127–132.
[16] Yang, D., Sun, B., Li, S., Wei, W., Liu, X., Cui, X., Zhang, X., Liu, N., Yan, L., Deng, Y., & Zhao, X. (2023). NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates. Science Translational Medicine, 15(709), 1-eadd1951.
[17] Guzman, G., Reed, M. R., Bielamowicz, K., Koss, B., & Rodriguez, A. (2023). CAR-T Therapies in Solid Tumors: Opportunities and Challenges. Current oncology reports, 25(5), 479–489.