你好，我是王立铭。2024年5月6日，第六十三期《巡山报告》又和你见面了。
这期报告的内容可能会略有一些不一样，我不打算针对某个具体的生命科学动向做个阐释，而是我想总结一下在过去这段时间里，生物医药市场上有什么新的动向。我觉得有这么三个新动向，也许值得你留意。
第一个关系到未来医药市场的新风口。
2023年，全球医药市场销售额最高的药物是美国默沙东公司开发的可瑞达（Keytruda），它的年度销售额高达250亿美元[1]。自2014年上市以来，这款革命性的肿瘤免疫药物已经积累了超过1000亿美元的销售额，而且正在以很快的速度追赶两款历史最畅销药物，它们分别是艾伯维公司的关节炎药物修美乐（Humira）和辉瑞公司的降血脂药物立普妥（Lipitor）[2]。
那这件事本身并不让人吃惊。因为在过去20年间，以可瑞达为代表的肿瘤免疫药物，或者说PD-1类药物，彻底改变了肿瘤治疗的格局。
在此前的上百年间，肿瘤治疗领域的理念始终是“精准”：外科手术和放疗在空间上越来越精准，肿瘤的早期发现和分类越来越精准，肿瘤靶向药物的开发和使用越来越精准。
但肿瘤免疫药物的理念却反其道而行之，正在进入越来越广泛的癌症治疗场景，对具体生物标志物和患者分类的依赖还在持续降低。尽管在临床使用上仍然需要遵循各国监管机构和临床指南的约束，但伴随着越来越多适应症的获批，肿瘤免疫药物在很大程度上成为了整个肿瘤治疗的“基石”药物，它们可以和多种治疗手段相组合，用于不同癌症的治疗[3]。
那在这样一个背景下，肿瘤免疫药物的销售高歌猛进自然在我们的意料之中。
但是，站在今天这个时点上看，最引人注目的药物可能还不是可瑞达，而是司美格鲁肽（semaglutide）。
司美格鲁肽来自丹麦的诺和诺德公司，也是三款药物（Ozempic、 Wegovy和Rybelsus）的有效成分，2023年一共取得了超过210亿美元的全球销售额[4]，紧随可瑞达之后。但这三款药物主要都是用来治疗代谢性疾病，特别2型糖尿病和肥胖症。
一款药物卖得好，本身不是什么特别值得关注的新闻。但司美格鲁肽的快速放量，甚至有赶超可瑞达的趋势，可能代表着全球医药市场又一次重要的主题切换。
为什么这么说呢？
在相对宏观的视角下，我们可以归纳出人类疾病最重要的两个风险因素：第一是年龄增大，第二是体重超标。
年龄增大会显著增加几乎所有人类疾病的发病率，这一点我们在后面还会详细讨论。而体重超标则是几乎所有代谢性疾病最重要的风险因素，包括高血压、高血脂、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和肝硬化、心脑血管疾病等等，甚至还包括了部分癌症、睡眠障碍、骨关节炎等等[5]。
当然，临床医生对此早有认知，也经常会要求患者通过生活方式的管理来减轻体重。但就像我们所知道的，不管是迈开腿还是管住嘴，从根本上都是违反人类生物学本能的，难以被广泛和持续的应用。而在此前几十年时间里，体重管理的医学干预手段非常有限：少数几款药物，比如奥利司他（orlistat），减肥效果差强人意，同时还有安全性隐患[6]；减重手术，比如袖状胃切除，效果确实不错，但显然没有办法大规模推广[7]。
直到像司美格鲁肽这类GLP-1药物的出现，这个局面才出现了根本性的改变。GLP-1的全称是胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1），是1983年发现的一种小肠分泌的、可以进入循环系统到达胰腺、促进胰腺分泌胰岛素的激素分子[8]。但GLP-1这种激素的体内半衰期极短，只有2-5分钟，当时无法真正成药。
直到新世纪之后，丹麦的诺和诺德公司和美国的礼来公司通过各种化学修饰的方式，持续增加了GLP-1的体内半衰期，才得以将其开发成药。2009年，诺和诺德公司的利拉鲁肽（liraglutide）获批上市用于2型糖尿病，这是一种每日注射的针剂。2014年和2017年，礼来公司的度拉糖肽（dulaglutide）和诺和诺德公司的司美格鲁肽先后上市，实现了每周一次注射降糖。2022年，礼来公司的普西帕肽（tirzepatide）上市，这种药物能同时模拟两种激素，GLP-1和功能与之类似的GIP。在十余年的彼此缠斗中，诺和诺德和礼来公司也双双登上了全球医药公司市值排行榜的前两位[9]。
正是在这类药物研发的过程中，临床医生们逐渐意识到这类药物除了优秀的降糖效果，也有明确的减重效果[10]。从临床结果看，这类药物普遍可以实现10%乃至15%以上的减重效果，普西帕肽更是达到了20%[11][12][13]，而且效果的持续性不错，安全性也不错。
也因为这些原因，这些药物不管是在国内国外都被广泛地超适应症使用，用来减肥；而药物推广的主战场也从医院，切换到了推特、抖音和小红书这样的社交媒体。当然，你需要注意的是，这些推广行为显然是违反各国医药市场的监管规定的，一款药物的使用本身也应当遵循明确的条件，但是我们要讨论的重点不在这里。
真正的变局在于，全球医药市场上又诞生了一类足以成为许多疾病治疗方案“基石”的药物品种GLP-1，正如PD-1类药物在癌症治疗中的地位。
而且，PD-1药物虽然适应症众多，但毕竟还有明确的使用边界，那就是癌症治疗；但GLP-1类药物，它的应用范围可能会更加广泛，所有明确和体重超标相关的疾病，从三高到心肌梗塞、从睡觉打鼾到骨关节炎、甚至是肺纤维化和阿尔茨海默症，都有可能第一时间用上这款药物[14]。
甚至从根本上说，为了预防体重增加导致这些疾病的出现和恶化，可能GLP-1也会派上用场。要知道，美国的成年人口中有超过70%存在体重问题[15]，而中国这个比例也超过了50%[16]。在这个背景下，GLP-1类药物的应用场景将前所未有的广阔。
考虑到咱们人类受困于生物学本能，几乎无法靠自身来抵御现代生活方式（特别是多吃和少动）的诱惑，GLP-1类药物甚至有可能突破医药产品的范畴，成为人类现代生活的基石和必需品之一。
这会是未来医药市场上全新的主题和风口么？
说实话，GLP-1类药物距离真正成为大众基石药物，还有一些技术问题需要解决。每周一次的注射剂虽然已经对用户相当友好，但毕竟存在储藏和使用不便、注射的部位红肿发炎等等潜在问题。目前唯一上市的口服剂型Rybelsus，是从多肽药物改造而来，生物利用度极低，服药前后还需要长时间禁食禁水，显然也不够理想[17]。
当然，目前市场上也在开发方便口服的GLP-1类药物。礼来和辉瑞也都有2期临床的不错数据[18][19]；同时，国内公司诚益生物开发的ECC5004也获得了和阿斯利康公司超过20亿美元总额的合作开发订单[20]。当这类口服的GLP-1药物真正进入市场后，也许全球医药市场上的主题切换才算是真正开始了。
第二个动向来自于抗衰老研究。
衰老不仅仅是一个重要的哲学和科学问题，更是整个生物医药产业非常关注的问题。
这个道理已经不难理解了，现代社会人均寿命不断提升，而几乎所有人类重要疾病的发病率都和年龄有显著的相关性。例如癌症，整体的发病率在20岁的时候只有十万分之25，而到60岁以上就急剧攀升到了百分之一[21]；阿尔茨海默症的发病率，更是从60岁以下的不到百分之一，猛烈增加到90岁左右的百分之五十[22]。
一个日益衰老的社会会出现哪些新的医疗需求，以及为此开发什么样的医疗产品，必然是生物医药界做前瞻布局的重要考量因素。
但在很长一段时间里，抗衰老作为人类最底层的需求之一，始终缺少明确的抓手。这是因为，从进化生物学的角度看，衰老本身并不是生物学机制精密调控下循序发展的结果，相反，它更可能是生物发育阶段结束之后，各种生物学机制逐渐失效和失调的过程。
那如果打个比方的话，衰老更像是一件精美的玻璃器皿逐渐磨损、裂缝、破碎的过程，而不是一辆赛车咆哮着冲向悬崖的过程。这就使得从药物开发的角度来说，很难有单一手段可以有效和安全地干预衰老进程。
而相应的是，衰老至今都还没有被任何一个医药监管机构定义为一种可明确定义和人为干预的疾病。这就使得针对衰老的医药产品研发在流程和监管上都非常困难，例如受试者的招募和临床终点的设置都会遇到一些麻烦。
举一个具体的案例吧，已经有不少临床研究证明，2型糖尿病的一线药物二甲双胍（metformin）可以显著降低糖尿病患者的全因死亡率[23]，也能显著改善很多和衰老相关的身体指标[24]。人们也早有意图在健康的衰老人群中检测二甲双胍是否确实可以延缓衰老、延长寿命。但因为上述我们讨论过的原因，二甲双胍抗衰老的临床研究始终没有正式开展[25]。因此，从一定程度上说，抗衰老研究需要外来的搅局者。
巧了，搅局者确实正在纷至沓来。
2022年初，旨在延缓衰老的初创公司Altos Labs走出隐匿模式，宣告了一笔30亿美元的巨额融资，投资人包括亚马逊创始人Jeff Bezos和硅谷著名投资人Yuri Milner。这家公司希望借助于2012年获得诺贝尔奖的体细胞重编程技术，来逆转衰老细胞的命运，治疗和衰老相关的许多人类疾病[26]。
例如就在2023年，Altos Labs的科学家们就在《自然》杂志发表论文，从小鼠肌肉组织中分离了特殊的衰老细胞，并且研究了这些细胞为何会导致肌肉组织的衰退[27]。
也在同一年，如今大红大紫的OpenAI公司的CEO，Sam Altman，也投资了1.9亿美元给一家名叫Retro Biosciences的抗衰老研究公司。除了细胞重编程方向，这家公司的另一个重点技术方向是找到年轻血液中能够逆转衰老的神奇因子。
在1960-70年代，科学家们发现，如果把老年老鼠的血管和年轻老鼠的连通起来，让年轻血液流到老年老鼠体内，那么一段时间之后，老年老鼠似乎真的焕发了青春[28]，寿命也有显著的延长[29]。根据这些发现，人们自然有理由推测，年轻老鼠的血液中，应该含有一种或者几种能够帮助动物永葆青春、延缓衰老的化学物质。
在美国，甚至有公司已经开始收集和贩卖来自年轻人的血液用于抗衰了，但很显然，这种做法可能既不可靠也不符合伦理规范[30]。与其说直接用年轻血液，更好的方法显然是找到年轻血液中真正的抗衰老因子，把它开发成成分单一、药效可控的医疗产品。
实际上在过去10年间，硅谷富豪们在持续大手笔地进入抗衰老领域。除了投资初创公司，他们当中的很多人已经迫不及待地要拿自己的身体做尝试了。比如说硅谷富豪Byran Johnson每年要花掉200万美元，使用各种方式延缓自身衰老，办法包括饮食控制、高强度运动、大量保健品、年轻血液输注、多种智能可穿戴设备、甚至基因疗法。据说，他成功地把自己身体的生物学年龄控制在了18岁，远低于45岁的实际年龄[31]。
如果我们把PD-1药物、GLP-1药物、和抗衰老放在一起讨论，你会看到一个更有意思的趋势。
在过去几十年的医药市场中，疾病的逐渐精确细分、药物使用场景的逐渐收窄，是一个普遍趋势。一款创新药物的开发往往耗时十年，平均开发成本已经攀升到超过20亿美元，但很多却只能应用于极其狭窄的临床场景，一年治疗几百、几千个患者已经是天花板了，这自然会持续抬高全社会的医疗成本。
而PD-1打开了新的思路，在深刻理解了人体免疫系统和肿瘤之间的关系之后，人们开发出了具有相当普适性的广谱抗癌药物。
GLP-1这样的药物则更进一步，一方面，广大的适用人群可以摊薄研发成本；另一方面，在体重失控问题得到控制的同时，还可以未雨绸缪地降低很多其他疾病的治疗负担。
而抗衰老医疗手段一旦实现突破，更是可以釜底抽薪地解除很多疾病最重要的风险因素。当然，相比机制清晰而且已经取得巨大临床成功的GLP-1药物，抗衰老领域还有很多未知需要被探索，很多干预手段需要被尝试。但我们仍然可以对它们抱有同样的美好期待。
还有一件事注定要影响很多年的全球医药市场。
2022年，美国国会通过了《通胀削减法案》（IRA, Inflation Reduction Act），旨在通过各种方法抑制美国的通货膨胀，例如减少财政赤字、降低消费成本、投资新能源、降低药品价格等等措施[32]。
到了2023年8月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS, Centers for Medicare & Medicaid Services）正式宣布将依据《通胀削减法案》对首批10款重磅药物展开价格谈判，包括阿哌沙班、恩格列净、利伐沙班、西格列汀、达格列净、沙库巴曲缬沙坦钠片、依那西普、伊布替尼、乌司奴单抗、门冬胰岛素。
它们都是糖尿病、心血管、免疫性疾病、肿瘤领域的畅销药物，在2022年间本土销售额就加起来接近500亿美元了。CMS声称，如果没有在指定期限内就药品降价幅度达成一致，美国联邦医疗保险（Medicare）将停止支付这些药物的使用费用[33]。
这是美国历史上第一次试图动用国家力量压低药品价格，降低社会医疗负担。尽管所有涉事药企均在第一时间表示了激烈的反对，甚至还付诸诉讼，但最终所有药企都全部在规定时间内低头，签字同意参与谈判。未来，美国政府还准备逐年增加降费谈判的药品数量，实现到2031年削减医保开支1000亿美元的目标。
从一定程度上说，美国政府采取如此手段也是不得不为了。在全球主要国家中，美国长期以来都是医疗市场最为“自由主义”的地方。从药品开发到定价，从医疗保险到医疗机构，从医护资质到薪酬，主要都是由私营机构和组织来把控。
这种自由产生了两个结果。从正面说，这塑造了全球领先的医药开发市场，全球80%的医药研发投资、研发人员和临床试验都发生在美国，全球创新药物利润的70%也集中在美国[34]。但是从负面来说，这也给美国人带来了沉重的医疗开支负担，2022年人均医疗开支超过1.3万美元，几乎是第二名国家的两倍[35]。但结果却是美国的人均寿命在OECD国家中排名倒数，还有1/4的美国人买不起处方药[36]。
当然，也有声音明确指出，美国的医疗成本高企，药价只是相对次要的因素，更重要的是医护人员的数量太低而薪酬过高、医疗诉讼成本居高不下等等。但是从可行性角度来说，美国医护人员形成的利益集团短时间内很难动摇，医疗诉讼体制也是尾大不掉，先选择对“软柿子”药企动手可能也是题中应有之义。
很多人自然会把美国这次医保控费的努力，和咱们中国国内已经实行多年的“集采”和“国谈”等量齐观。那从降低全社会的医疗开支负担、节约政府的医保经费的角度来说，两者确有相似之处。但两者最大的差别在于，中国版的“集采”“国谈”更多影响的是国内行业生态，而美国版的医保降费将会深刻影响全球医药市场的格局。
这是因为数十年来美国始终是全球医药市场的轴心，驱动了全球医药水平的进步。这个模式有三个要点：
第一，美国药企投入天量的资源和漫长时间开发高风险的全新医药产品[37]，然后通过美国药监局的严苛审查后上市销售；
第二，在短暂的独占销售周期内，这个周期一般不会超过10-15年，这些创新药物可以在监管宽松的美国医药市场相对自由定价，获得超额利润；
第三，与此同时，其他国家可以借政府力量谋求同款药物的较低定价，或者在专利过期后利用廉价的仿制药获得同样的医疗收益。
这么看你就明白了，从某种意义上说，美国高企的药品价格，是美国人在为全球医药市场买单，用一国的税收和社会福利为锚，向全球输出先进的医药产品。
那在美国一家独大的时代，这种做法还可以持续。但最近20年我们看到了，美国的经济实力相对衰退，难以持续承担如此高昂的代价，因此医保控费、药品降价可能确实是势在必行。
但如此一来，创新型医药企业势必需要改变原来的商业逻辑。在肉眼可见的未来，医药企业势必在增加收入、降低成本两个方面都要做出努力。
增加收入方面，立竿见影的措施是聚焦在那些适用人群规模巨大、一旦上市可以迅速起量的产品，比如我们刚刚讨论到的PD-1和GLP-1药物、抗衰老药物等等；而在降低成本方面，削减研发规模，降低小适应症药物，比如罕见病药物的研发，减少first-in-class全新药物的研发，可能都会陆续发生。
而这是否意味着中国将有机会接过美国的接力棒，提升自己在全球医药市场的地位呢？
这种可能性当然是存在的。至少在创新药物全行业降本增效的大背景下，中国医药开发的很多优势，例如研发成本低廉、研发效率更高、研发人员的数量优势、患者群体庞大，以及监管路径优势（特别是细胞和基因治疗产品）等等，可能会更有用武之地。
但是我们必须清醒地看到，中国的医药行业如果希望赶超美国，对全球输出创新医药产品，就必须得有为全球承担一部分公共服务职能的觉悟。只有国内本土研发的创新型药物能够在本土顺利开展临床试验、顺利获批上市、顺利获得医保覆盖，它们才有可能批量出海，走进全世界的药房。
好了，这就是本期的巡山报告。
我是王立铭。下个月6号，我再次为你巡山。
[1]https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/merck-posts-better-than-expected-quarterly-results-soaring-keytruda-sales-2024-02-01/
[2]https://www.livewiremarkets.com/wires/what-will-be-the-biggest-selling-drug-of-all-time
[3]https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2017.00561/full
[4]https://www.novonordisk.com/content/dam/nncorp/global/en/investors/irmaterial/annual_report/2024/novo-nordisk-annual-report-2023.pdf
[5]https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/obesity/symptoms-causes/syc-20375742
[6]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7801751/
[7]https://www.niddk.nih.gov/health-information/weight-management/bariatric-surgery/types
[8]https://www.nature.com/articles/s41574-018-0016-2
[9]https://www.uptodate.com/contents/glucagon-like-peptide-1-based-therapies-for-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
[10]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2606836/
[11]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1411892
[12]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183
[13]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038?
[14]https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/after-weight-loss-alzheimers-may-be-next-frontier-drugs-like-ozempic-2023-05-08/
[15]https://www.niddk.nih.gov/health-information/health-statistics/overweight-obesity
[16]https://www.chinacdc.cn/gwxx/202309/t20230921_269712.html
[17]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6969659/
[18]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302392
[19]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-topline-phase-2b-results-oral-glp-1r
[20]http://www.phirda.com/artilce_33247.html?cId=1
[21]National Cancer Institute. (2021, March 5). Age and Cancer Risk. National Cancer Institute;Cancer.gov.https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/age
[22]Qiu, C., Kivipelto, M., & von Strauss, E. (2009). Epidemiology of Alzheimer's disease: occurrence, determinants, and strategies toward intervention. Dialogues in clinical neuroscience, 11(2), 111–128.
[23]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28802803/）
[24]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7347426/）
[25]https://link.springer.com/referenceworkentry/10.1007/978-3-030-22009-9_400
[26]https://www.altoslabs.com/
[27]https://www.nature.com/articles/s41586-022-05535-x
[28]Horrington, E. M., Pope, F., Lunsford, W., & McCay, C. M. (2009). Age Changes in the Bones, Blood Pressure, and Diseases of Rats in Parabiosis. Gerontologia, 4(1), 21–31.
[29]Ludwig, F. C., & Elashoff, R. M. (1972). MORTALITY IN SYNGENEIC RAT PARABIONTS OF DIFFERENT CHRONOLOGICAL AGE. Transactions of the New York Academy of Sciences, 34(7 Series II), 582–587.
[30]https://onezero.medium.com/exclusive-ambrosia-the-young-blood-transfusion-startup-is-quietly-back-in-business-ee2b7494b417
[31]https://www.bloomberg.com/news/features/2023-01-25/anti-aging-techniques-taken-to-extreme-by-bryan-johnson
[32]https://www.democrats.senate.gov/imo/media/doc/inflation_reduction_act_one_page_summary.pdf
[33]https://www.cms.gov/inflation-reduction-act-and-medicare
[34]http://ipr.mofcom.gov.cn/article/gjxw/gfgd/202312/1983165.html
[35]https://www.cms.gov/data-research/statistics-trends-and-reports/national-health-expenditure-data/historical
[36]https://www.oecd-ilibrary.org/sites/d90b402d-en/index.html?itemId=/content/component/d90b402d-en
[37]https://www.genengnews.com/gen-edge/the-unbearable-cost-of-drug-development-deloitte-report-shows-15-jump-in-rd-to-2-3-billion/ 
狗仔卡
发表于 2024-6-28 07:18 PM
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