化学诺奖：81岁 “不聪明” 横跨二十一年的两次获奖

源济

化学诺奖：81岁 “不聪明” 横跨二十一年的两次获奖

原创 李研等 知识分子 2022-10-05 05:17 发表于浙江

10.5

知识分子

The Intellectual

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 导  读

‍2022年诺贝尔化学奖授予美国化学家凯罗琳·贝尔托西（Carolyn R. Bertozzi），丹麦化学家莫滕·梅尔达（Morten Meldal）和美国化学家卡尔·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless），表彰他们对“发展点击化学和生物正交化学”做出的贡献。其中，沙普利斯是第二次获得诺奖。

历史上获得两次诺奖的科学家只有4位，居里夫人（物理奖、化学奖）、巴丁（物理奖、物理奖）、鲍林（化学奖、和平奖）、桑戈（化学奖、化学奖）。今天美国科学家Sharpless成为第五位获得两次诺奖的科学家。他上次获奖是2001年，今天第二次获奖。他的姓Sharpless可以开玩笑曲解为“不聪明”。请允许我们小小幽默一下。

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根据诺奖官网介绍，Barry Sharpless 和 Morten Meldal 的工作为化学的功能形式——点击化学——奠定了基础，使得分子结构单元快速有效地结合在一起。而Carolyn Bertozzi 将点击化学提升到了一个新的维度，并开始在生物体中使用它。

Carolyn Bertozzi的学生、北京大学化学学院院长陈兴，告诉《知识分子》：生物正交和点击化学分别从生物标记和有机合成的特异、高效出发，殊途同归，成为了在化学、生命和材料科学个领域应用最广泛的化学反应。获得2022年的诺贝尔化学奖，体现了有机化学的强大以及学科交叉的魅力。

陈兴昨天给Carolyn（注：今天获奖的女科学家）发短信，还在开玩笑她今年是否要得奖。刚刚发去祝贺短信，她回了个“意外惊恐”的表情。

源济

开创“点击”反应的化学家，获2022年诺贝尔化学奖

原创 Nature Portfolio Nature Portfolio 2022-10-05 21:41 发表于上海

原文作者：Davide Castelvecchi & Heidi Ledford

被授予今年诺贝尔化学奖的化学家们用颠覆性的方法，简洁高效地将不同分子拼接起来，并将该方法拓展至了活细胞中。

Carolyn Bertozzi（左），Morten Meldal（中）和Barry Sharpless（右）发现并发展了高效拼接分子且不产生无用副产物的化学反应，以此获得了2022年诺贝尔化学奖。图片来源：James Tensuan/The New York Times/Redux/eyevine, University of Copenhagen, K.C. Alfred/San Diego Union-Tribune via ZUMA/Alamy

三位开创了以“点击化学”的方法高效连接分子的化学家们共同获得了今年的诺贝尔化学奖。

美国斯克里普斯研究所的Barry Sharpless教授和丹麦哥本哈根大学的Morten Meldal教授为点击化学奠定了基础。他们分别独立地发现了点击化学中具有里程碑意义的一个反应——将叠氮化合物和炔烃相对简单地连接起来[1,2,3]。这一反应被广泛地用于构建不同的分子，包括改性塑料和潜在药物。

第三位诺贝尔奖获得者是美国斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授。她进一步发展了点击化学，在不对细胞本身的功能产生任何影响的情况下，定位活细胞表面的聚糖——一种用糖构建的复杂聚合物[4]。她所开发的反应称作生物正交反应，其应用已被拓展到抗癌药物的研发。

在今天早上斯德哥尔摩的新闻发布会上，Bertozzi在电话中表示，她凌晨接到电话时“绝对震惊”。“我还是不太敢相信这是真的，不过在变得越来越真。”

点击化学已经被广泛应用到各种领域，包括DNA测序、材料科学、协助对细胞功能的基础研究，以及发现新的生物分子。

但Bertozzi对记者们说，这仅仅只是一个开始。“我认为点击化学还处在一个非常年轻的阶段，”她在获奖声明中说，“可能还有很多新的反应在等待被发现。”她还补充道，点击化学最大的价值就在于它简单、高效、且相对极少的副产物。

Meldal告诉《自然》：“Bertozzi、Sharpless和我的课题组的工作，我们打破了化学中的一些原有概念，使你可以做到一些以前绝不可能的事。”

这已经是Sharpless第二次获得诺贝尔化学奖了，他在2001年就因为开发手性催化获得了诺贝尔化学奖。也是在2001年，Sharpless在《德国应用化学》（Angewandte Chemie）期刊上发表了一篇综述，提出化学反应应当向简单化发展，减少副产物的产生。“只需要少数几个好反应，足以合成高度多样化的大量有机分子。”他和共同作者在文章中写道。

放能反应

Sharpless建立点击化学的概念约在2000年，其中涉及反应的两个分子只会特定地、不可逆地和彼此发生反应[1]。瑞典阿斯利康制药公司的计算化学家Per-Ola Norrby说，这意味着一个强大共价键的形成，而不是生成像生物分子中常见的那种有选择性但较弱的“锁钥”相互作用。Per-Ola Norrby曾于上世纪90年代在Sharpless课题组工作。他还补充道，点击反应“会大大降低能量，所以它回不了头”。这样的反应还应在温和的溶剂（比如水）中发生，产生无害的副产物。

“在不同化学反应基团存在的情况下，只让特定的某一种化学反应发生是非常困难的，”Meldal说，“而我们做的化学反应，和其他所有的反应完全正交。”正交，即垂直（几何学上），指代那些可以在同一介质中同时独立发生但又不会互相影响的反应。Bertozzi在21世纪初便提出“生物正交”的概念，来描述那些可以在活细胞中发生却又不干扰其他化学过程的反应。

2001年，在丹麦的嘉士伯（Carlsberg）实验室，Meldal和合作者Christian Tornøe在一次偶然的情况下发现了叠氮-炔的反应[2]。他说许多重大发现都出自偶然。“你在做什么，你是想象不到的。”

Sharpless也独立地发现了这一反应[3]，这成了点击化学中最典型的反应。

在此之后，化学家们将点击化学应用到了更大、更复杂的分子之间。“将多肽和蛋白质的结构桥联起来使其性质更加稳定，是我一直很感兴趣的课题。”Meldal说。

哥本哈根大学的化学生物学家Knud Jensen是Meldal的第一个学生，他说这项技术一经发现，便迅速被应用到化学的各个领域，甚至是材料科学。“所有人都在做点击化学。”他说。

生物正交领域的重大突破

大约同一时间，Bertozzi课题组一直在研究聚糖，并尝试在不破坏细胞本身的情况下标记细胞上的糖。点击化学的出现似乎为此提供了可能，然而催化反应所需要的铜有一定的细胞毒性。

Nicholas Agard曾经是Bertozzi的研究生，现在是美国南旧金山Genentech公司的高级科学家。他回忆道，在2003年Bertozzi参加完一个学术会议回来后，提出了利用将炔烃限制在环内来避免使用铜的想法。环状结构会使线型的炔键弯曲，使其产生张力。“问题是，这个张力的能量能否以一种高效方式释放呢？”他说。

于是，Agard花了很长时间在图书馆中查找相关的例子，以此支持这个利用环张力来实现无毒点击化学的想法。最终，他找到了一篇40年前的德文论文，似乎有点相关。他说：“我看懂了里头的三件事：‘叠氮苯’、‘环辛炔’和‘爆炸’。”

不过，Agard和他的同事最后找到了不用爆炸便可以利用环张力完成点击化学的方法，接着他们便开始利用这一反应来标记斑马鱼和小鼠细胞。当时大家都很兴奋，化学生物学家Pamela Chang说。她2010年在Bertozzi实验室获得了博士学位。“我知道我们在做一些特别的事情，”她说，“这给我们所有人带来了一个了不起的环境。”

在那段时间Bertozzi很忙，既要出差做报告，又运营着一个庞大的课题组，但她仍然抽出时间和学生开会，给他们修改文章。Chang说，Bertozzi非常支持女性科学家，同时也是女化学家的榜样。她注意到实验室的女性比例一度达到了50%，这在当时的化学系里是非常高的。

Chang现在在美国康奈尔大学研究肠道菌群中的细菌酶和代谢，她依旧在使用点击化学的方法。她回忆道：“Bertozzi给我们很大的自由。但如果你需要建议或帮助，她会放下一切，给你腾出时间。”

Sharpless也是出了名的亲切，Norrby说：“你都意识不到他得过诺贝尔奖。”他还说，Sharpless也不是那种要课题组成员一周工作80小时的老板。在他自己开始工作并需要照顾家庭之后，Norrby更加感受到这一点的难能可贵。“他对这些都不会太在意。这对学术大牛来说很少见。”

Meldal希望，他的获奖可以激励年轻人走上研究化学的道路。这一领域对于现在社会面临的众多挑战都至关重要，而化学和物理，“全面描绘了我们身边的一切”，他说。

参考文献：

1. Kolb, H. C., Finn, M. G. & Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed.40, 2004–2021 (2001).

2. Tornøe, C. W. & Meldal, M. In Peptides 2001, Proc. Am. Pept. Symp. 263–264 (Kluwer Academic Publishers, 2001).

3. Rostovtsev, V. V., Green, L. G., Fokin, V. V., Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 41, 2596-2599 (2002).

4. Agard, N. J., Prescher, J. A., Bertozzi, C. R. J. Am. Chem. Soc. 126, 15046-15047 (2004).

原文以Chemists who invented revolutionary ‘click’ reactions win Nobel为标题发表在2022年10月5日《自然》的新闻版块上