狗仔卡
发表于 2022-6-10 08:09 PM
2010 年，那年我大四，我的外婆开始偶尔认不出我妈、忘记吃饭，在市级三甲医院神经内科确诊了阿尔茨海默病。而我那年刚好学神经病学。
当时的教材是人教版《神经病学》第六版蓝皮书。阿尔茨海默病在教材目录中占据相当靠前的位置，被归类于神经系统变性疾病这个门类之下。第六版教材对阿尔茨海默病的着墨并不多，狭小的篇幅中能看出当时人类对这个疾病的熟悉与陌生、淡定与慌张。事实上，我又去搜索了最近几个版本的神经病学教材，虽然这个疾病的重要性被提高、教材中也罗列了近年来药物开发上取得的重要成果和药理学新进展，但总体上这种感受依旧在延续。
阿尔茨海默病，熟悉且陌生
熟悉在于我们很早就定义了这个疾病（Alois Alzheimer，1906）[1]，从症状体征到大脑病理切片的微观改变，描述不可谓不细致。
后来，神经科学家们不断对这种疾病进行流行病学、影像学、医学行为学和分子生物学的深入研究，深化了对这种疾病的认知。而且制定了详细的诊断量表，规范了这种疾病的诊断（美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会，NINCDS-ADRDA，1984 年制定，2011 年重要修订）。
然而第六版教材对这个疾病又是陌生的——在病因那一栏只写了几个相关基因和发病机制假说：
家族性AD 与淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因（该基因位于 21 号染色体）、早老素 1（presenilin1，PS1）基因和早老素 2（presenilin2，PS2）基因突变有关。散发 AD 与载脂蛋白 E（apolipoprotein D，APOE）基因突变相关。
在发病机制上，教材给了当时学术界公认的两个学说[2]：
β- 淀粉样蛋白（Aβ）瀑布理论（the amyloid cascade hypothesis），认为 Aβ的生成与清除平衡被打破，导致 Aβ过度沉积，尤其是家族性 AD 三个相关基因突变均可导致这个结果，是比较有力的佐证。唐氏综合征（21 三体综合征）患者有三条 21 号染色体，比正常人的 APP 基因更多，所以患者早年就会出现脑内淀粉样蛋白的累积，出现阿尔茨海默病表现。这个现象是 Aβ瀑布理论的一个有力证据。
另外就是 tau 蛋白过度磷酸化：过度磷酸化的 tau 蛋白影响了神经元骨架微管蛋白稳定性，从而导致神经纤维缠结，破坏了神经元和突触的正常功能。
也就是说，我们目前对这个疾病发生的原因，仅仅达到了描述早期现象的程度，尚未发现引起这种早期改变的根本原因，一切都还是假说。这个疾病被描述至今已经一百多年了，我们仅仅是初窥门径而已。
淡定与慌张
再说到治疗，第六版教材则更是仅有寥寥数段。那种感觉就像《汤姆与杰瑞》中，汤姆看到被愤怒的公牛撞击躲不开了，蒙上眼睛猛吸一口烟。
书中围绕改善认知功能、控制精神症状列举了几类药物。患者的记忆是永久性被抹除，就算明天人类开发出彻底治愈阿尔茨海默病的神药，患者遗失的记忆却再也不可能恢复了。当时外婆的病在快速进展，有好几次认不出我是谁，而教材给我的答案却非常有限。那种无力感，直至今天还偶尔出现在我的梦里。
不过后来的几版神经病学教材中，阿尔茨海默病的相关篇幅明显扩增，虽然都是补救性质的药物治疗，但给人的感觉是可选的药物种类越来越多，而且还有很多正在进行临床试验的药物。更不要说还未进入临床试验的一大批筛选出来的新型药物。至少希望值是拉得更满一些了。
如果把我们面对阿尔茨海默病的淡定与慌张类比汤姆被公牛撞飞的名场面：
既然发病机制上一时间还没有很重大的理论突破（公牛怒了，而且加速冲过来了），那就在现有基础上去做药物筛选，选出一些能控制淀粉样蛋白沉积或者 tau 蛋白过度磷酸化的药物（汤姆寻找围栏上可能存在的缺口），或者筛选一些能够改善患者症状的药物（捂住眼，抽支烟，至少缓解一下恐惧）。
距离治愈阿尔茨海默病还有多远？
我们不妨类比慢性粒细胞白血病和伊马替尼的关系。
人类对这种白血病的描述是很早的，但是一百多年间也只是知道外周血里白细胞疯狂增多，后来发现原来造血的骨髓出了问题：
再后来发现有一类慢性髓性白血病患者染色体跟正常人不一样，后来将这种 9 号染色体变长而 22 号染色体变短的现象称为费城染色体：
再后来，因为分子生物学技术的进步，大家发现 9 号染色体的 ABL 和 22 号染色体的 BCR 两个基因因为染色体的畸形发生了融合，变成了 ABL-BCR 融合基因，这个基因甚至还能产生一种有生物学效应的蛋白质——P210。这种蛋白质有超强的酪氨酸激酶活性，可以持续激活细胞，引起细胞的不受抑制的生长，并抑制了细胞凋亡的发生，造成细胞生长失控，最终导致慢性粒细胞白血病的发生。
通过分子筛选，发现了一种编号为 ST1571 的小分子，可以结合到这个 P210 与 ATP 结合的位点上，抑制 P210 利用 ATP 的磷酸对下游通路进行磷酸化，从而让 P210 失效。后来这个 ST1571 成了大名鼎鼎的格列卫（Glivec），也就是《我不是药神》中的那个格列宁。
吃了药就跟正常人几乎一样，不吃，就是病情每况愈下。我们可以认为格列卫彻底治愈了费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病（虽然基因没有改变）。
如果我们能够彻底搞明白阿尔茨海默病相关基因引起β淀粉样蛋白过度沉积、tau 蛋白过度磷酸化的分子机制，或者发现一种能够清除β淀粉样蛋白、逆转 tau 蛋白磷酸化的药物，就可以像格列卫治疗慢性粒细胞白血病那样，彻底中断病情的进展，等于是彻底治愈了阿尔茨海默病（虽然失去的记忆和已经被摧毁的神经元无法恢复）。这就相当于面对快速冲过来的公牛，汤姆找到了困住他围栏的一个缺口。虽然跑出去以后公牛可能还在屁股后面追，但只要他一直能找到逃脱的路径，就可以保证活下去。
如果要修复已经失活的神经元，以彻底恢复患者的脑功能，那可能就需要神经元再生领域出现新的重大技术突破了。如果类比费城染色体阳性慢粒白血病的治疗，那就相当于全身基因改造，把 ABL-BCR 融合基因全部分隔开。
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